Synthesis and in vitro evaluation of novel iron chelators based on salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Author: Jan Kubeš Supervisors: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. PharmDr. Hana Jansová, PhD. Title of Diploma Thesis: Synthesis and in vitro evaluation of novel iron chelators based on salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone Iron ions (Fe) are required in many vital processes. However, this transition metal may also catalyze reactions which results in the formation of toxic reactive oxygen species (ROS), e.g. Haber- Weiss reaction producing highly toxic hydroxyl radicals. Salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) is a tridental chelator selectively forming complexes with Fe ions. As a result of its low molecular weight and good lipophilicity, SIH can be administered orally. It readily enters the cells, effectively chelates the intracellular Fe ions, and is therefore able to very efficiently inhibit the Fe dependent processes, such as production of ROS, but also the synthesis of some proteins and enzymes and the processes they regulate (e.g., cellular growth and proliferation). In this work we focused on the design, synthesis and in vitro evaluation of novel SIH analogues, in particular the thio analogue of SIH (thioSIH, A), analogues derived from (di)hydroxybenzophenone (B) and...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Jan Kubeš Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Konzultant: PharmDr. Hana Jansová, PhD. Název diplomové práce: Syntéza a in vitro hodnocení nových chelátorů železa odvozených od salicylaldehyd isonikotinoyl hydrazonu Ionty železa (Fe) jsou klíčovými mikroelementy nezbytnými pro mnoho životně důležitých pochodů. Nicméně tento přechodný kov může též katalyzovat vznik toxických reaktivních forem kyslíku (ROS). Salicylaldehyd isonikotinoyl hydrazon (SIH) je chelátor, který vytváří komplexy selektivně s Fe ionty. Díky nízké molekulové hmotnosti a dobré lipofilitě může být podáván perorálně. Plynule pak přechází do buněk, kde účinně chelatuje intracelulární Fe ionty, a je tak schopen významně inhibovat procesy na železe závislé. Jednak tedy produkci ROS, ale též syntézu některých proteinů i enzymů, a tím ovlivňovat procesy, které tyto makromolekuly řídí (například buněčný růst a proliferaci). V této práci jsem se věnoval návrhům, syntéze a in vitro hodnocení nových analogů chelátoru SIH. Konkrétně se jednalo o přípravu jeho thio-analogu (thioSIH - A) a analogů odvozených od (di)hydroxybenzofenonu (B) a 2,6-dihydroxybenzaldehydu (C) (Obrázek 1). Obrázek 1. Chelátor iontů železa SIH a obecná...