The role of stable analogs of prolactin-releasing peptide in obesity and hypertension.

Abstract

Peptidy snižující příjem potravy neboli anorexigenní peptidy mají velký potenciál v léčbě obezity a jejích komplikací, jako jsou například vysoké hladiny glukózy nebo vysoký krevní tlak. Nevýhodou těchto látek je neschopnost prostoupit hematoencefalickou bariérou do mozku po periferním podání. V naší laboratoři byly navrženy a syntetizovány lipidizované analogy peptidu uvolňujícího prolaktin (PrRP), u kterých byla prokázána vyšší stabilita v krevní plazmě a centrální biologický účinek po periferním podání. Tento centrální účinek byl navíc potvrzen zvýšenou aktivitou proteinu c-Fos v příslušných hypotalamických jádrech. Cílem této disertační práce bylo zjistit efektivní dávku palmitovaných PrRP31 analogů v akutních experimentech na příjem potravy a charakterizovat jejich dlouhodobý efekt v myších a potkaních modelech obezity a diabetu. Pro tyto studie byly použity následující modely: dietou indukované obézní (DIO) myši (C57Bl/6J), DIO potkani Sprague Dawley a dva modely s nefunkčním leptinovým receptorem: ZDF (Zucker diabetic fatty) potkani a spontánně hypertenzní obézní (SHROB) potkani. Příjem vysokotukové diety zvýšil u myší i potkanů tělesnou hmotnost a krevní tlak. Dvoutýdenní intraperitoneální léčba palmitovaným analogem PrRP31 významně snížila příjem potravy i tělesnou hmotnost. Tato léčba...

Anorexigenic neuropeptides have the potential to decrease food intake and ameliorate obesity and its complications such as high blood glucose or high blood pressure. However, they are not able to cross the blood-brain barrier after peripheral application. Recently, we have designed and synthesized lipidized analogs of prolactin-releasing peptide (PrRP), which resulted in stabilization of the molecule and allowed us to apply the peptide to the periphery to achieve its central biological effect, as it was demonstrated by increased neuronal activity shown by c-Fos in particular hypothalamus nuclei. The aim of this study was to choose the effective dose in acute food intake experiments and then to characterize the subchronic effect of palmitoylated PrRP analogs in mouse and rat models of obesity and diabetes. Several animal models were used: diet-induced obese (DIO) mice (C57Bl/6J), DIO Sprague-Dawley rats, and two rat models with leptin receptor-deficiency: Zucker diabetic (ZDF) rats and spontaneously hypertensive (SHROB) rats. Consumption of a high-fat diet in DIO mice and rats increased their body weight and blood pressure. Two-week intraperitoneal treatment with palmitoylated PrRP31 lowered the food intake, body weight, and returned the blood pressure to normal levels. This treatment also improved...