Imunogenní buněčná smrt a její význam pro biologii a terapii nádorových onemocnění

Abstract

Potenciál nádorových buněk stimulovat imunitní reakci závisí na řadě faktorů, z nichž nejdůležitější je především antigenní repertoár nádorových buněk a schopnost sekretovat, uvolňovat nebo vystavovat na buněčném povrchu molekuly asociované se stresem či poškozením, tzv. DAMPs v průběhu imunogenních forem buněčné smrti. Tyto molekuly souhrnně aktivují buňky imunitního systému, zejména dendritické buňky (DCs), které následně stimulují protinádorovou imunitní reakci. V uplynulých letech bylo popsáno několik induktorů imunogenní buněčné smrti (ICD). Příspěvkem mé dizertační práce do této problematiky byla charakterizace apoptotických drah aktivovaných vysokým hydrostatickým tlakem (HHP), který byl dříve identifikován naší skupinou jako induktor ICD. HHP indukuje rychlou buněčnou smrt nádorových buněk spojenou s uvolněním klíčových DAMPs (zejména kalretikulinu (CRT), HSP70, HSP90, HMGB1 a ATP), dále charakterizovanou nadprodukcí kyslíkových radikálů (ROS) zahajující rozvoj integrovaného buněčného stresu. Aktivace signalizační dráhy zahrnující osu ROS-PERK-eIF2α-kaspáza 2-kaspáza 8 je důležitá pro vystavení CRT na povrch nádorových buněk v průběhu buněčné smrti indukované HHP, a zásadně tedy ovlivňuje imunogenní potenciál těchto buněk. Význam konceptu ICD byl potvrzen také in vivo. V naší práci jsme...

Immunostimulatory potential of tumor cells depends on various factors, including primarily tumor antigen repertoire and the capacity to emit molecules associated with cellular stress or injury, so called DAMPs, during immunogenic forms of cell death. These molecules mainly act on dendritic cells (DCs), thus activating the antitumor immune response. Several immunogenic cell death (ICD) inducers have been described in the past years. The contribution of my PhD thesis into this topic was the characterization of the apoptotic pathways activated by high hydrostatic pressure (HHP). HHP induces rapid tumor cell death accompanied by DAMP release (mainly calreticulin (CRT), HSP70, HSP90, HMGB1 and ATP) that is characterized by the overproduction of reactive oxygen species (ROS) causing the establishment of integrated stress response. ROS-PERK-eIF2α-caspase-2-caspase-8 signaling pathway plays an essential role in CRT translocation to the tumor cell surface upon HHP treatment, thus influencing the immunogenic potential of these cells. Moreover, the importance of ICD concept was also confirmed in vivo. The results point out that the presence of CRT on the surface of malignant blasts from AML patients correlates with the activation of specific antitumor immune response and improved clinical outcome. Another...