Nové aspekty funkce a regulace pregnanového X receptoru

Abstract

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Lucie Hyršová Školitel: doc. PharmDr. František Trejtnar, CSc. Konzultant: prof. PharmDr. Petr Pávek, PhD. Název disertační práce: Nové aspekty funkce a regulace pregnanového X receptoru Pregnanový X receptor je receptor náležející do nadrodiny nukleárních receptorů, které působí jako na ligandu závislé transkripční faktory řídící expresi cílových genů. PXR je v posledních dvou desetiletích extenzivně studován jakožto tzv. xenosenzor, tj. receptor schopný vázat xenobiotika včetně řady léčiv, a regulovat jejich metabolismus indukcí biotransformačních enzymů I. i II. fáze biotransformace. Indukce, tj. transkripční stimulace exprese nejvýznamnějších enzymů cytochromu P450 ligandy PXR byla detailně popsána na mnoha úrovních. V této disertační práci se věnuji aspektům regulace prostřednictvím PXR, které rozšiřují naše klasické chápání PXR jakožto receptoru, jehož výlučnou funkcí je indukovat biotransformační enzymy prostřednictvím svých agonistů. V první projektu jsem studovala regulaci transportéru OCT1 v hepatálních buňkách a ukázala, že PXR nikoli indukuje, ale potlačuje expresi tohoto významného transportéru léčiv i endogenních látek. Tato práce je první detailní studie ukazující mechanismus...

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Candidate: Lucie Hyršová, MSc. First Supervisor: doc. PharmDr. František Trejtnar, CSc. Consultant: prof. PharmDr. Petr Pávek, PhD. Title of Dissertation Thesis: New aspects of pregnane X receptor function and regulation The pregnane X receptor belongs to the superfamily of nuclear receptors; it is a ligand dependent transcription factor regulating expression of its target genes. During last two decades, PXR was extensively studied as a xenosensor, i.e. the receptor, which is able to bind xenobiotics including many drugs and to regulate their metabolism by induction of the most important metabolizing enzymes of both phase I. and phase II. Induction, i.e. transcriptional stimulation of expression of the most important cytochrome P450 enzymes, by PXR ligands was described in details at many levels. Within this dissertation thesis, I am dealing with aspects of regulation via PXR, which extend the common understanding of PXR as a receptor whose exclusive function is to up-regulate drug metabolizing enzymes mediated by its agonists. Within the first, project I studied regulation of OCT1 transporter in hepatic cell models, I shown that PXR did not induce, but it rather suppressed the expression of this...