Inhibitory lidského enzymu akr1C3 rostlinného původu

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Kateřina Lojdová Školitel: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Konzultant: RNDr. Lucie Zemanová, Ph.D. Název rigorózní práce: Inhibitory lidského enzymu AKR1C3 rostlinného původu Enzym AKR1C3 je součástí rozsáhlé nadrodiny aldo-ketoreduktas. Jedná se o hydroxysteroiddehydrogenasu, která se v lidském těle podílí mimo jiné na metabolismu steroidních hormonů, ale i na aktivaci a deaktivaci některých léčiv. Zvýšená exprese tohoto enzymu je spojena s vyšší agresivitou některých nádorových onemocnění a horší prognózou jejich léčby, např. u nádorového onemocnění prostaty. To z něj dělá zajímavý cíl pro farmaceutický a lékařský výzkum. Nalezení silného a selektivního inhibitoru AKR1C3 je prvním krokem k léčivu, které by mohlo ovlivnit metabolismus nádoru a obnovit jeho citlivost k léčbě. V této práci bylo testováno 32 přírodních látek ze skupin flavonoidů a alkaloidů. Cílem bylo stanovit inhibiční účinnost vybraných látek na enzym AKR1C3. K měření byla využita redukce potenciálního protinádorového léčiva oracinu na dihydrooracin, výsledky byly hodnoceny pomocí HPLC analýzy. U látek s významnějším inhibičním efektem byla stanovena poloviční inhibiční koncentrace (IC50).

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Kateřina Lojdová Supervisor: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Consultant: RNDr. Lucie Zemanová, Ph.D. Title of thesis: Inhibitors of human enzyme AKR1C3 of plant origin Enzyme AKR1C3 is a part of large superfamily of aldo-keto reductases. It is a hydroxysteriod dehydrogenase, in human body it participates among others in steroid hormone metabolism but also in activation and deactivation of some drugs. Increased expression of this enzyme is linked to higher aggressivity of some neoplastic diseases and poor prognosis of the treatment, e.g. prostate cancer. This makes AKR1C3 an interesting target for farmaceutical and medical research. Discovery of strong and selective AKR1C3 inhibitor is the first step in finding a drug, that could affect tumor metabolism and restore its sensitivity to treatment. There were 32 naturally occuring compounds from flavonoid and alkaloid groups tested in this study. Its goal was to determine inhibiton efficacy of selected compounds to enzyme AKR1C3. Reduction of a potential anticancer drug oracin to dihydrooracin was used for the measurement, the results were evaluated using an HPLC analysis. IC50 was determined for compounds with significant inhibitory effect.