Development of novel cholinesterase modulators

Abstract

Tittle: Development of novel cholinesterase modulators Author: Mgr. Lukáš Górecki Abstract The enzyme acetylcholinesterase (AChE) is a key component in cholinergic synapses and at the neuromuscular junctions. Its physiological function is essential in humans, as well as in animal species, including insects. In pathological conditions, AChE is also involved in various disorders such as Alzheimer's disease (AD) or myasthenia gravis. The significance of the enzyme has also been demonstrated by its successful use as a target in insecticides. In addition, it is the key mediator in the manifestation of symptoms of intoxication after exposure to Chemical warfare agents (CWA) (Nerve agents; NA). Herein, I report my study of three different aspects of this enzyme: as an anti-AD target; as an insecticidal target; and as an enzyme to be reactivated after intoxication by organophosphorus compounds (OPCs). Since the introduction of tacrine in 1993 as an anti-AD drug, much attention has been paid to the development of novel AChE inhibitors; some, such as donepezil, have been successfully marketed. At present, there is still a need for efficient drugs against AD. As AD is a multifactorial disorder, it believed that it cannot be treated by simply targeting one pathological condition. Therefore, the so-called multi-target...

Název: Výzkum nových modulátorů cholinesteras Autor: Mgr. Lukáš Górecki Abstrakt Enzym acetylcholinesterasa (AChE) je klíčovým komponentem cholinergních synapsí a nervosvalových spojích. Její biologická funkce je nezbytná pro všechny zástupce živočišné říše. Z patofyziologického hlediska je zapojena do řady onemocnění jako Alzheimerova choroba (AD, z anglického Alzheimer's disease) nebo Myasthenia gravis. Význam tohoto enzymu může taktéž být prokázán tím, že se AChE stala spolehlivým terčem pro řadu insekticidů. Mimo jiné nejtoxičtější skupina chemických bojových látek (nervově paralytické látky; NPL) rovněž cílí na tento enzym. V této disertační práci jsme se zaměřili na AChE ze tří různých aspektů, jako cíl proti AD, jako insekticidy a jako enzym, který musí být reaktivován po intoxikaci organofosforovými sloučeninami. Už od dob nástupu takrinu jako prvního léčivého přípravku proti AD v roce 1993, AChE inhibitory jsou velkou skupinou látek cílící proti tomuto onemocnění. Některé z nich byly i úspěšně uvedeny do klinické praxe (např. donepezil). V dnešní době však stále neexistuje úspěšná léčba tohoto multifaktoriálního onemocnění. Moderní postupy vývoje léčiv se snaží zaměřit na více cílů najednou přípravou takzvané multi-cílové látky (MTDL, z anglického multi-targeted directed ligand). V této práci je...