Syntéza, studium a porovnání struktury a účinku protizánětlivých léčiv na bázi leukotrienů

Abstract

6 Souhrn Byla připravena série derivátů arylalkanových kyeliny obsahující methyl(fenethyl)amino skupinu a byly hodnoceny jejich antileukotrienové aktivity úzce související s LTB4. Regresní analýza první skupiny derivátů arylotové kyseliny ukázala silnou závislost účinností těchto látek na lipofilitě jak v inhibici vazby na LTB4 receptor, tak v inhibici LTB4 biosyntézy. Byly získány parabolické závislosti. Hodnoty sklonu vzestupných lineárních částí těchto závislostí ukazují, že existují dva různé typy hydrofobních vazeb v místě interakce ligandu s příslušnou biomakromolekulou v obou modelech. Regresní analýzy -methyl a -nesubstituovaných derivátů alkanových kyselin nevykázaly výrazně rozdílné parabolické závislosti aktivit na lipofilitě. Závislost získaná pro -nesubstituované alkanové kyseliny rozšířená o skupinu derivátů aryloctových kyselin byla beze změn regresních koeficientů a statistické významnosti. Lze říci, že nejaktivnějšími jsou deriváty 2-arylpropanové kyseliny s lipofilitou blízkou log Popt, které činí 6.98. Protizánětlivá aktivita studovaných látek byla vyhodnocena ve třech zvířecích modelech zánětu a bylo sledováno jejich případné využití v terapii ulcerativní kolitidy. Lze tvrdit, že na určitém kvantitativní hladině existuje vztah mezi aktivitou v modelu inhibice LTB4 biosyntézy a aktivitou...

7 Summary A series of arylalkanoic acids derivatives bearing methyl(phenethyl)amino groups were prepared and their antileukotrienic activities involving LTB4 were evaluated. Regression analysis of the first group of derivatives of arylacetic acid has shown a strong dependence of these activities on lipophilicity for both LTB4 receptor binding and inhibition of LTB4 biosynthesis, parabolic relationships were derived. The values of slopes of the ascending linear parts of these dependences indicate various types of hydrophobic binding at the site of ligand interaction with relevant biomacromolecules. Regression analysis showed the slightly different parabolic dependences of this activity on lipophilicity of -methyl and -unsubstituted alkanoic acids derivatives. The relationship derived for -unsubstituted alkanoic acids extended by group of similar derivatives of arylacetic acids was without any change of regression coefficients and statistical criteria. It was concluded, that the most active compounds belong to 2-arylpropanoic acids derivatives with lipophilicity close to log Popt (= 6.98). The antiinflammatory effect of the compounds under study was evaluated in three animal models of inflammation and their possible utilization in the treatment of ulcerative colitis was followed. It can be stated that the...