Immune system dysregulation in type 1 diabetes

Abstract

Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je multifaktorálne autoimunitné ochorenie, ktoré spočíva v napadnutí inzulín produkujúcich beta buniek v pankrease autoreaktívnymi cytotoxickými CD8 lymfocytmi. Vďaka kooperácii rôznych zložiek vrodenej aj získanej imunity dochádza k rozvoji zápalu a následnej autoimunitnej reakcii. Autoreaktívne T lymfocyty sa podieľajú na priamom aj nepriamom ničení beta buniek, B lymfocyty sú producentmi autoprotilátok a bunky vrodenej imunity sú považované za iniciátorov autoimunitných pochodov vedúcim k aktivácii T a B buniek. V tejto dizertačnej práci poukazujeme na viaceré dysregulované zložky vrodenej aj adaptívnej imunity u pacientov s DM1. Tieto zmeny v imunitnom systéme sa často odohrávajú už pred samotným objavením sa prvých syndrómov a teda nie sú len dôsledkom hyperglykémie, ktorá typicky sprevádza DM1. Zmeny v množstve a aj v niektorých základných funkciách T regulačných lymfocytov (Treg) a B lymfocytov sa objavujú už u asymptomatických príbuzných pacientov s DM1. Počas prvého roka od objavenia sa príznakov dochádza k postupnému znižovaniu počtu neutrofilov v periférii, ktoré pravdepodobne infiltrujú pankreas. Podrobnejšie sme sa zamerali na výskum zložiek vrodenej imunity a ich spoluúčasť k patogenéze DM1. Ukázali sme, že produkty neutrofilov, ktoré sa nazývajú...

Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease with multifactorial aetiology that involves an attack of self-reactive cytotoxic CD8 lymphocytes on insulin-producing beta cells in the pancreas. In the T1D pathophysiology, both innate and adaptive immunity mechanisms cooperate in the development of inflammation leading to autoimmune destruction. Autoreactive T lymphocytes are the canonical destructors of the beta cells, and B cells produce autoantibodies; the innate immunity cells are considered the initiators of the pathological autoimmune reaction by promoting T and B cell activation. Here, we provide evidence of both innate and adaptive immunity cell types dysregulation in patients with T1D, and that these changes occur before the onset of the disease. The changes in T regulatory lymphocytes (Tregs) and B cell subpopulations occur already in asymptomatic T1D first-degree relatives. During the first year after the onset of the disease, there is a gradual decrease in the neutrophil numbers in the periphery, which probably infiltrate the pancreas. We have focused more closely on the innate immunity dysregulation and its contribution to T1D pathogenesis. Initially, we describe that neutrophil products called neutrophil extracellular traps (NETs) are able to induce IFNγ-producing T cells through...