Sledování farmakokinetiky oximového reaktivátoru acetylcholinesterázy K869

Abstract

Co-administration of oxime reactivators of AChE together with atropine and diazepam is the basic strategy for the pharmacological treatment of organophosphate (OP) poisoning. The aim is to develop such oxime, that would be effective against a wide range of OPs and simultaneously, that would penetrate the central nervous system. Bispyridinium oximes are among the structures with the most efficient acetylcholinesterase reactivation. However, they are charged molecules that poorly cross the blood-brain barrier. Researchers try to modify these molecules to be more lipophilic thus, enhancing their central effect. One of the possible approaches is to substitute the basic structure of the reactivator with suitable functional groups. K869 is an asymmetric bispyridinium oxime whose pyridinium ring is substituted by two chlorine atoms. An HPLC-UV method was developed and optimized for the determination of oxime K869 in plasma and kidneys. Since oxime K869 is a permanently charged molecule, ion- pair chromatography was applied, in which the molecule becomes uncharged with the addition of an ion-pairing agent (1 mM octane sulfonic acid) to the aqueous components of the mobile phase (citrate-phosphate buffer). It was then separated in a reverse chromatographic mode in isocratic elution mode where acetonitrile...

Podání oximových reaktivátorů acetylcholinesterázy tvoří spolu s atropinem a diazepamem základní strategii farmakologické terapie otrav organofosfáty (OP). Snahou je vyvinout takové oximy, které by byly účinné proti široké škále OP a zároveň které by dobře prostupovaly do centrálního nervového systému. Bispyridiniové oximy patří mezi nejúčinnější reaktivátory acetylcholinesterázy. Jsou to ale nabité molekuly, které velmi málo prostupují hematoencefalickou bariéru. Snahou vědců je modifikovat tyto molekuly tak, aby byly více lipofilní a došlo tím k zesílení jejich centrálního účinku. Jednou z možností, jak toho dosáhnout, je substituce základní struktury reaktivátoru vhodnými funkčními skupinami. Látka K869 je asymetrický bispyridiniový oxim, jehož pyridiniové jádro je substituováno dvěma atomy chloru. Pro stanovení oximu K869 z plazmy a ledvin byla vyvinuta a optimalizována HPLC- UV metoda. Protože je oxim K869 permanentně nabitá molekula, byla použita iontově-párová chromatografie, kdy se molekula s přídavkem iontově-párového činidla (1 mM oktansulfonová kyselina) do vodné složky mobilní fáze (citrát-fosfátový pufr) stává nenabitou. Poté byla separována v reverzním chromatografickém módu v režimu isokratické eluce, kde organickou složku tvořil acetonitril (14 %). Pro úpravu vzorku byla vyvinuta...