Vliv topoisomerasy II beta na citlivost nádorových buněk k protinádorové terapii

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Nikola Jaščevská Supervisor: PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Title of diploma thesis: The effects of topoisomerase II beta on the sensitivity of the cancer cells to the antineoplastics Topoisomerase II (TOP II) is a cellular enzyme responsible for solving topological problems of double-stranded DNA. Alpha and beta isoforms of TOP II are different gene products having similar catalytic activities. The expression of TOP IIα is cell-cycle dependent, peaking in G2/M phase, while TOP II isoform is expressed constitutively throughout the cell cycle. It is therefore present also in non-proliferating differentiated cells. Anthracycline antibiotics are an old class of anticancer drugs, belonging to TOP II poisons. Although their clinical usefulness is high, the incidence of side effects (especially myelotoxicity and cardiotoxicity) may limit the therapy. The key role of TOP II inhibition, which is present also in cardiomyocytes, has been increasingly discussed. Dexrazoxane, the only clinically used cardioprotective, leads to depletion of TOP II in cardiomyocytes, which may explain its cardioprotection. Although TOP II was previously shown to be dispensable for cellular proliferation, its possible...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Nikola Jaščevská Školitel: PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv topoisomerasy II beta na citlivost nádorových buněk k protinádorové terapii Topoisomerasa II (TOP II) je buněčný enzym zodpovědný za řešení topologických problémů dvouřetězcové DNA. Izoformy TOP II alfa a beta jsou produkty různých genů s téměř stejnou katalytickou funkcí. Exprese TOP IIα je vázána na G2/M fázi buněčného cyklu, zatímco TOP II je exprimována kontinuálně. Je proto na rozdíl od TOP IIα přítomna i v neproliferujících diferencovaných buňkách. Antracyklinová antibiotika jsou starou skupinou protinádorových léčiv, která patří mezi TOP II jedy. Ačkoli je jejich klinické použití časté, incidence vedlejších účinků (zejména myelotoxicity a kardiotoxicity) jejich použití omezuje. Stále častěji je diskutována role inhibice TOP II, která je taktéž přítomna v kardiomyocytech. Dexrazoxan, jediné klinicky používané kardioprotektivum, způsobuje depleci TOP II v kardiomyocytech, což by mohlo vysvětlovat jeho účinnost. Ačkoli se již dříve ukázalo, že TOP II je pro buněčnou proliferaci postradatelná, není dosud znám efekt deplece TOP II na citlivost nádorových buněk k protinádorovým léčivům ze skupiny inhibitorů TOP II....