Syntéza analog dexrazoxanu

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Študent: Marek Macuš Vedúci práce: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Názov práce: Syntéza analog dexrazoxanu Antracyklínové antibiotiká, ako napríklad daunorubicín, doxorubicín, epirubicín a ďalšie, patria medzi najefektívnejšie antineoplastiká. Používajú sa na liečbu nielen leukémií, ale aj solídnych nádorov. Medzi limitujúce faktory týchto veľmi účinných látok patrí ich kardiotoxicita. Predpokladá sa, že kardiotoxicita môže vznikať buď na podklade interakcie s Fe iónmi, vďaka ktorým sa tvoria reaktívne formy kyslíka (ROS), alebo ide o priame poškodene väzbou ANT na topoizomerázu IIβ v kardiomyocytoch. Nevratné poškodenie buniek srdcového svalu môže viesť až ku srdečnému zlyhávaniu. Jedinou klinicky používanou látkou k terapii kardiotoxicity vyvolanej ANT je dexrazoxan (DEX). Ide o bisdioxopiperazínový derivát, ktorého mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Existujú dve základné hypotézy: 1. chelácia intracelulárnych iónov železa a obmedzenie vzniku ROS, 2. katalytická inhibícia topoizomerázy IIβ. Obrázok 1. Štruktúra DEX a jeho analógov, pripravených v rámci tejto práci Cieľom práce bolo pripraviť analógy DEX s pozmeneným spojovacím reťazcom. Konkrétne bután-2,3-diylový analóg (JAS) a...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Student: Marek Macuš Supervisor: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Title of the thesis: Synthesis of dexrazoxane analogs Anthracycline antibiotics (ANT), such as daunorubicin, doxorubicin or epirubicin, belong amongst the most effective antineoplastic drugs. They are being used to treat leukemias as well as solid tumors. One of the limiting factors of these highly active substances is their cardiotoxicity. Supposedly, cardiotoxicity can originate in the following basis; either by the interaction with Fe ions which form reactive oxygen species (ROS) or directly caused by the inhibition of topoisomerase IIβ by ANTs in cardiomyocytes. Irreversible damage to heart muscle cells can lead to heart failure. Dexrazoxane (DEX) is the only drug clinically used for ANT-inducted cardiotoxicity prevention. DEX is a bisdioxopiperazine derivative, and its mechanism of action is not fully clear. There are two main hypotheses: 1. chelation of intracellular iron ions and reduction of ROS formation, 2. catalytic inhibition of topoisomerase IIβ. Figure 1: Structure of dexrazoxane and dexrazoxane analogues prepared in this thesis. The thesis aimed to prepare DEX analogues with a modified linker. Namely, the butane-2,3-...