ln vitro charakterizácia látok modulujúcich aktivitu acetylcholinesterasy

Abstract

Pro hodnocení toxicity látek a jejího mechanismu v počátečních fázích procesu vývoje nových chemických entit jsou dostupné různé in vitro přístupy. Tyto systémy se využívají hlavně pro účely screeningu a umožňují komplexně hodnotit toxikologické profily nově syntetizovaných sloučenin. Předkládaná práce je zaměřena na in vitro hodnocení látek modulujících aktivitu acetylcholinesterasy. Tento enzym sehrává klíčovou roli v nervovém systému a vyskytuje se především na cholinergních synapsích a neuromuskulárních spojích. Jeho hlavní biologickou rolí je terminace nervového impulzu na těchto synapsích, a to rychlou hydrolýzou neurotransmiteru acetylcholinu na cholin a acetát. Acetylcholinesterasa je cílovým enzymem pro mnohé léčivá, např. Na Alzheimerovu chorobu nebo jiná neurodegeneratívní onemocnění. Nejčastěji se používají její reverzibilní a pseudoreverzibilní inhibitory. Taktéž sehrává úlohu při otravách chemickými bojovými látkami ze skupiny nervově paralytických látek a organofosfátovými pesticidy. U těchto otrav se jako antidota využívají právě reaktivátory acetylcholinesterasy. Reaktivátory (asoxim, pralidoxim, obidoxim, trimedoxim, metoxim a oximy K027, K048, K074, K075 a K203) a inhibitory (pyridostigmin, galantamin, rivastigmin, donepezil, takrin, 7-metoxytkarin a 6-chlorotakrin)...

Various in vitro approaches are available to evaluate the toxicity of substances as well as their mechanism of toxicity in the early stages of the process of developing new chemical entities. These systems are mainly used for screening and allow the creation of more complex toxicological profiles. The present work focuses on in vitro evaluation of substances modulating acetylcholinesterase activity. The enzyme plays a crucial role in the nervous system and occurs mainly in cholinergic synapses and neuromuscular junctions. The primary biological function of this enzyme is the termination of the nerve impulse at these synapses by the rapid hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine to choline and acetate. Acetylcholinesterase is a target enzyme for many drugs, e.g., for Alzheimer's disease or other neurodegenerative diseases. The most often used are reversible and pseudoreversible inhibitors. It also plays a role in poisoning by chemical warfare agents, namely nerve agents and organophosphorus pesticides. Acetylcholinesterase reactivators are used as antidotes for these poisons. Reactivators (asoxime, pralidoxime, obidoxime, trimedoxime, methoxime and oximes K027, K048, K074, K075, and K203) and inhibitors (pyridostigmine, galantamine, rivastigmine, donepezil, tacrine, 7-methoxytacrine, and...