Vliv alisertibu a brigatinibu na aktivitu vybraných lidských karbonylredukujících enzymů.

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Petra Lakomá Školitel: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv alisertibu a brigatinibu na aktivitu vybraných lidských karbonylredukujících enzymů Klíčová slova: alisertib, brigatinib, daunorubicin, inhibice, karbonylredukující enzymy Proteinkinasy představují skupinu enzymů, jejichž hlavní funkcí je přenos fosfátové skupiny ATP na proteinový substrát, tj. fosforylace. Jedná se o jednu z nejčastějších posttranslačních modifikací proteinů, která je úzce spjata s regulací intracelulárních procesů a s buněčnou signalizací. Abnormální exprese proteinkinas je často spojována s rozvojem nádorových onemocnění. Inhibice těchto proteinkinas může zabránit proliferaci nádorových buněk a indukovat jejich buněčnou smrt. Hlavním cílem této diplomové práce bylo stanovení inhibičního potenciálu proteinkinasových inhibitorů, alisertibu a brigatinibu, vůči karbonylredukujícím enzymům. Zvýšená exprese karbonylredukujících enzymů v buňkách nádoru může vést k rezistenci na léčivo a selhání chemoterapeutické léčby. V případě antracyklinového chemoterapeutika daunorubicinu dochází prostřednictvím karbonylredukujících enzymů k redukci karbonylu na uhlíku C-13 za vzniku primárního metabolitu daunorubicinolu, který má...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Petra Lakomá Supervisor: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Title of diploma thesis: The effect of alisertib and brigatinib on the activity of selected human carbonyl reducing enzymes Key words: brigatinib, alisertib, daunorubicin, inhibition, carbonyl-reducing enzymes Protein kinases are enzymes, whose main function is based on a transfer of phosphate group from ATP to protein substrate. This common posttranslational modification is involved in the regulation of intracellular processes and cell signaling. Altered expression of protein kinases is often coupled with a development of cancer. Inhibition of protein kinases may prevent cancer cell proliferation and induce their cell death. The main aim of the diploma thesis was to measure inhibition potential of protein kinase inhibitors, alisertib and brigatinib, against carbonyl-reducing enzymes. Overexpression of carbonyl-reducing enzymes in cancer cells may cause resistance to drugs followed by failure of chemotherapeutic therapy. In case of antracyclin chemotherapeutic daunorubicin, carbonyl-reducing enzymes reduce the carbonyl in C-13 giving rise a primary metabolite daunorubicinol, which has lower cytotoxic effect but higher cardiotoxicity. The effort to...