Predikce prostupu nových léčiv přes hematoencefalickou bariéru

Abstract

and keywords The dissertation thesis deals with problem of insufficient penetration of antidotes for treatment of organophosphorus poisonings. Methods for evaluating the ability of compounds to penetrate the central nervous system (CNS) were developed and compared to each other. These methods were subsequently used for the standard and newly synthesized potential drugs from this group to evaluate their penetration to the brain. Furthermore, the strategies that could improve CNS penetration were investigated. Highly toxic organophosphorus compounds represent a big threat due to possible misuse in the military of for terrorist purposes. These compounds affecting cholinergic neurotransmission by inhibition of the enzyme acetylcholinesterase (AChE). For this reason, they are called nerve agents (NAs). NAs are extremely toxic, relatively easily obtainable and the therapy of intoxication is insufficiently effective. One of the major obstacles of AChE reactivators, causal antidote used in the treatment, is to overcome the blood-brain barrier in therapeutic concentration and restore the function of AChE in the CNS. Thus, research and development of new drug candidates for such antidotes requires appropriate methods for evaluation of their biological properties even in the in vitro stage. Selection,...

a klíčová slova V předkládané dizertační práci byla řešena problematika nedostatečného prostupu antidot otrav organofosforovými sloučeninami. V rámci práce byly vzájemně porovnány nové metody pro hodnocení schopnosti látek prostupovat do centrálního nervového systému (CNS). Tyto metody byly následně využity pro testování standardních i nově syntetizovaných potenciálních léčiv z této skupiny. Dále byly zkoumány způsoby, které by mohly prostup do CNS zlepšit. Vysoce toxické organofosforové sloučeniny jsou považovány za jedny z nejnebezpečnějších vojensky zneužitelných látek. Tyto sloučeniny inhibují enzym acetylcholinesterázu, čímž narušují cholinergní přenos v zasaženém organizmu a z tohoto důvodu jsou označovány jako nervově paralytické látky (NPL). Vysoká nebezpečnost NPL spočívá v jejich relativně snadné dostupnosti, vysoké toxicitě a nedostatečně účinné terapii. Jednou z hlavních překážek léčby těchto otrav je neschopnost reaktivátorů acetylcholinesterázy obnovujících činnost inhibovaného enzymu prostoupit v terapeutické koncentraci do CNS. Výzkum a vývoj nově syntetizovaných potenciálních léčiv vyžaduje pro posouzení jejich biologických vlastností vhodné in vitro metody. První část experimentální práce byla věnována vývoji a validaci nových metod pro posouzení penetrace látek hematoencefalickou...