Syntéza antimikrobiálně aktivních anilidů a jejich sirných analogů

Abstract

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA ANORGANICKÉ A ORGANICKÉ CHEMIE Diplomová práce Syntéza antimikrobiálně aktivních anilidů a jejich sirných analogů Zbyněk Oktábec Zavedení terc-butylových skupin do molekuly benzoxazolů vede ke zvýšení lipofility a tím i snazší penetraci lipoidní mykobakteriální stěnou. Z námi připravené série 5,7-di-terc- butyl-benzoxazolů substituovaných v poloze 2 aromatickým substituentem vykázalo několik derivátů 100-90 % aktivitu v koncentraci 6,25 μg/ml vůči Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Protože se benzoxazoly metabolicky pravděpodobně otevírají, je cílem tohoto příspěvku příprava substituovaných N-(3,5-di-terc-butyl-2- hydroxyphenyl)benzamidů a pyridinkarboxamidů, jejich tzv. "otevřených forem", které mohou být rovněž považovány za "převrácené salicylanilidy", u nichž byla také nalezena významná antituberkulotická aktivita. Syntéza analogů nejúčinnějších benzoxazolů vycházela z 2-amino-3,5-di-terc-butylfenolu, který byl připraven reakcí 3,5-di-terc-butyl-1,2-benzochinonu s amoniakem a následnou redukcí chinoniminu. Takto získaný DTB-aminofenol byl kondenzován s příslušnými aromatickými či heteroaromatickými kyselinami za přídavku PCl3 v chlorbenzenu. Poměrně dlouhá reakční doba vedla ke zvyšování podílu barevných vedlejších...

CHARLES UNIVERSITY IN PRAGUE PHARMACEUTICAL FACULTY IN HRADEC KRÁLOVÉ DEPARTMENT OF ANORGANIC AND ORGANIC CHEMISTRY Diploma Thesis Synthesis Of Antimicrobial Active Anilides and Their Sulphur Analogues Zbyněk Oktábec Implementation of tert-butyl group into the molecule of benzoxazoles leads to enhancement of lipophility and therefore better penetration through lipoid mycobacterial cell-wall. Several derivates had shown 100-90 % activity in concentration 6,25 μg/ml against Mycobacterium tuberculosis H37Rv in our series of 5,7-di-tert-butyl-benzoxazoles substituted in position No. 2 with aromatic substituent. Metabolism of benzoxazoles probably includes the opening of their structure. The goal of this thesis is to synthesize substituted N-(3,5-di-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)benzamides and pyridinecarboxamides, their so-called "open forms". These structures could be also considered as "reversed salicylanilides" which have also a significant antitubercular activity. The first step of the synthesis of these analogues is preparation of 2-amino-3,5-di-tert- butylphenol. It was prepared by reaction of 3,5-di-tert-butylbenzo-1,2-quinone with ammonia and following reduction by NaBH4. Resulting DTB-aminophenol has been condensed with appropriate aromatic or heteroaromatic acids, while PCl3 in chlorobenzene was...