Význam antiangiogenní terapie u lymfomu z plášťových buněk

Abstract

Lymfom z plášťových buněk (MCL) je podtypem B-non-Hodgkinských lymfomů charakterizovaný častými relapsy. I přes začlenění ibrutinibu, inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy, do záchranné terapie dochází u těchto pacientů dříve či později k návratu biologicky vysoce agresivní choroby s extrémně špatnou prognózou. Jedním z popisovaných mechanismů rezistence na ibrutinib je zvýšená aktivace alternativních metabolických drah, z nichž některé (např. PI3K-AKT-mTOR) vykazují též signifikantní proangiogenní aktivitu. V předložené studii jsme zavedli a standardizovali ultrasonografické a fotoakustické zobrazování neovaskularizace a tkáňové oxygenace podkožních MCL tumorů na myších modelech v reálném čase. Zjistili jsme, že ultrasonografické a fotoakustické zobrazování je rychlou, neinvazivní metodou k posouzení angiogeneze v podkožních tumorech s velkým preklinickým potenciálem. Na myších modelech MCL jsme prokázali význam míry exprese CD31/PECAM1 pro přihojení, růst a šíření buněk MCL in vivo. Na pacientských vzorcích jsme ověřili, že míra exprese CD31/PECAM1 pozitivně koreluje s mírou extranodálního postižení. CD31 usnadňuje přežití a reguluje extranodální šíření lymfomu z plášťových buněk. Zjistili jsme, že zvýšení exprese VEGF vede nejen ke zvýšení mikrovaskulární denzity díky pozitivnímu ovlivnění...

Mantle cell lymphoma (MCL) is a subtype of B-non-Hodgkin's lymphoma, characterized by often relapses. Despite an Ibrutinib (a Bruton's kinase inhibitor) implementation into salvage therapy, these patients often relapse with biologically highly aggressive disease and very poor prognosis. An increased activation of alternative metabolic pathways was described as one of ibrutinib-resistance mechanisms. Some of these pathways have also significant proangiogenic activity (e.g. PI3K-AKT-mTOR). In presented study, we established and standardized a real-time ultrasound and photoacoustic imaging of neovascularization and tissue oxygenation of subcutaneous MCL tumors in mice. Ultrasound and photoacoustic imaging is a fast, non-invasive method for angiogenesis evaluation in subcutaneous tumors with huge preclinical potential. Using MCL mice models, we also demonstrated the importance of CD31/PECAM-1 expression for engraftment, growth and spread of MCL cells in vivo. The level of CD31 expression in primary MCL cell (obtained directly from MCL patients) positively correlates with extent of extranodal involvement. CD31 facilitates survival and regulates extranodal spread of mantle cell lymphoma. We found that increased VEGFA expression causes not only increased microvessel density due to higher sprouting...