Effects of stable analogs of anorexigenic neuropeptides in models of metabolic syndrome

Abstract

Obesity is a worldwide health problem and an effective treatment is still scarce. Anorexigenic neuropeptides, such as prolactin-releasing peptide (PrRP), have a potential for the treatment of obesity and its complications, but in their natural form they have several limitations such as poor bioavailability, low stability and inability to cross the blood-brain barrier after peripheral administration. Recently we have designed lipidized analogs of PrRP. Lipidization makes this peptide more stable and able to act centrally after peripheral administration. The aim of this study was to investigate the chronic effect of PrRP palmitoylated at position 11 (palm11 -PrRP31) on obesity and obesity-related metabolic parameters and to clarify mechanisms of its action. We used three rodent models of obesity: Wistar Kyoto (WKY) rats with high-fat diet-induced obesity (DIO) having intact leptin and leptin receptor as well as rodents with disrupted leptin function: leptin deficient ob/ob mice and fa/fa rats with a disturbed leptin signaling. Consumption of a high-fat diet in DIO WKY rats increased their body weight, caused strong glucose intolerance and increased liver mRNA expression of enzymes of de novo lipogenesis. Palm11 -PrRP31 treatment significantly decreased cumulative food intake, body weight, plasma...

Obezita je celosvětový zdravotní problém, ale účinná léčba je nedostatečná. Anorexigenní neuropeptidy, jako je peptid uvolňující prolaktin (PrRP), mají potenciál pro léčbu obezity a s ní spojených komplikací. Ve své přirozené formě mají tyto látky určité nevýhody, například: špatnou biologickou dostupnost, nízkou stabilitu a neschopnost procházet hematoencefalickou bariérou po periferním podání. V naši laboratoři byly navrženy lipidizované analogy PrRP. Lipidizace činí tento peptid stabilnějším a schopným působit centrálně po periferním podání. Cílem této disertační práce bylo prozkoumat dlouhodobý antiobezitní účinek PrRP palmitoylovaného na pozici 11 (palm11 -PrRP31) a objasnit tak mechanismy účinku tohoto peptidu. Ke studiu obezity a metabolických parametrů souvisejících s obezitou byly použity tři modely: Wistar Kyoto (WKY) potkani s obezitou navozenou vysokotukovou dietou (DIO) s intaktním leptinem a leptinovým receptorem, a experimentální modely s narušenou funkcí leptinu: ob/ob myši s deficitem leptinu a fa/fa potkani s narušenou signalizací leptinu. Příjem vysokotukové diety zvýšil u WKY potkanů tělesnou hmotnost. Tito potkani vykazovali silnou glukózovou intoleranci a zvýšenou mRNA expresi enzymů regulujícich de novo lipogenezi. Léčba palm11 -PrRP31 vedla k signifikantnímu snížení...