Preparation and Evaluation of New Ligands Targeting Organic Cation Transporters in the Central Nervous System for the Treatment of Depression

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Andrea Monteiro Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Školitelé-specialisti: Nicolas Pietrancosta, Ph.D. Sophie Gautron, Ph.D. Název: Příprava a hodnocení nových ligandů transportérů organických kationtů v centrálním nervovém systému pro léčbu deprese Transportéry organických kationtů v mozku (OCT2, OCT3) jsou polyspecifické přenašeče, které zajišťují facilitovanou difúzi, regulují aminergní tonus a mají komplementární roli k vysokoafinitním monoaminovým transportérům (serotoninový transportér SERT, noradrenalinový transportér NET a dopaminový transportér DAT) při zpětném vychytávání monoaminů v mozku. Jejich komplementární charakteristika ve srovnání s vysokoafinitními transportéry (rozšířená distribuce, širší farmakologický profil) a jejich zapojení do funkcí souvisejících s náladou činí z OCT v mozku relevantní a originální cíle pro vývoj nových antidepresiv. Nově vyvinutý H2-cyanome je prekurzor cyanomu, který cílí na OCT. Toto proléčivo vykazovalo slibnou antidepresivní účinnost v myším modelu chronické deprese. Limitací v užití tohoto proléčiva je jeho vysoká afinita k 1 adrenergním receptorům, což může mít za následek kardiovaskulární nežádoucí účinky. Cílem tohoto...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Student: Andrea Monteiro Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Specialized supervisors: Nicolas Pietrancosta, Ph.D. Sophie Gautron, Ph.D. Title: Preparation and Evaluation of New Ligands Targeting Organic Cation Transporters in the Central Nervous System for the Treatment of Depression Brain organic cation transporters (OCT2, OCT3) are polyspecific facilitated diffusion transporters that regulate aminergic tonus and have a complementary role to high-affinity monoamine transporters (serotonine transporter SERT, noradrenaline transporter NET and dopamine transporter DAT) in monoamine clearance in the brain. Their complementary characteristics compared to the high-affinity transporters (widespread distribution, broader pharmacological profile) and their involvement in mood-related functions make brain OCT relevant and original targets for the development of novel antidepressants. H2-cyanome is a newly developed prodrug of cyanome that targets OCT. This prodrug showed promising antidepressant efficacy in a rodent model of chronic depression. Despite the positive impact of this prodrug on antidepressant efficacy, its limitation is its high affinity for 1 adrenergic receptors that may...