Modulation of cholesterol and bile acid metabolism via soluble endoglin and pharmacotherapy

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Training Workplace Department of Biological and Medical Sciences Doctoral Degree Program Pharmacology and Toxicology Candidate M.Sc. Ivone Cristina Igreja e Sá Supervisor prof. PharmD. Petr Nachtigal, Ph.D. Advisor Title of Doctoral Thesis Modulation of cholesterol and bile acid metabolism via soluble endoglin and pharmacotherapy Endoglin (Eng, CD105) is a transmembrane glycoprotein and co-receptor of the Transforming growth factor-β (TGFβ) receptor complex. Upregulated expression of Eng has been implicated in endothelial dysfunction, liver impairment, and hepatic fibrosis development. When Eng is cleaved by the matrix metalloproteinase-14 (MMP14), its soluble form termed soluble endoglin (sEng, sCD105) is released into the circulation. Increased plasma levels of sEng have not only been observed in patients with cardiovascular and metabolic diseases associated with hypercholesterolemia (e.g., atherosclerosis) but have also been reported to promote conditions of the metabolic syndrome (e.g., hypertension). However, the direct role of sEng in the modulation of hepatic metabolism and liver functions under physiologic or pathological conditions has not been previously explored. Therefore, this doctoral thesis aimed to test the hypothesis that...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra biologických a lékařských věd Doktorský studijní program Farmakologie a toxikologie Kandidátka / kandidát M.Sc. Ivone Cristina Igreja e Sá Školitelka / školitel prof. Pharm.Dr. Petr Nachtigal, Ph.D. Konzultantka / konzultant Název disertační práce Modulace metabolismu cholesterolu a žlučových kyselin prostřednictvím solubilního endoglinu a farmakoterapie Endoglin (Eng, CD105) je transmembránový glykoprotein a koreceptor receptorového komplexu pro transformující růstový faktor β (TGFβ). Zvýšená exprese Eng se podílí na endotelové dysfunkci, poškození jater a rozvoji jaterní fibrózy. Když je Eng odštěpen metaloproteinázou-14 (MMP14), uvolňuje se do oběhu jeho rozpustná forma označovaná jako solubilní endoglin (sEng, sCD105). Zvýšené plazmatické hladiny sEng byly pozorovány nejen u pacientů s kardiovaskulárními a metabolickými onemocněními spojenými s hypercholesterolemií (např. aterosklerózou), ale byly dány do souvislosti s rozvojem metabolického syndromu (např. arteriální hypertenzí). Přímá role sEng v ovlivnění jaterního metabolismu a jaterních funkcí za fyziologických nebo patologických podmínek však dosud nebyla zkoumána. Cílem této disertační práce bylo proto ověřit hypotézu, že sEng hraje roli v modulaci...