Syntéza aza-analogů sloučenin s vysokou antimykobakteriální aktivitou

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Author: Tomáš Khajl Supervisor: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Title of Diploma Thesis: Synthesis of aza-analogs of compounds with high antimycobacterial activity Tuberculosis (TB) is widespread disease, caused by bacteria M. tuberculosis. TB is the 13th leading cause of death and was the 2nd leading cause of death from infectious diseases in 2020. TB is also the most common cause of death in HIV-positive people. Due to increasing resistance to 1st line and 2nd line drugs, research into new anti-TB drugs is needed. This diploma thesis is based on previous results obtained at KOBCH FaF UK, where 5-alkyl/aryl-2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-1,3,4-oxadiazoles were invented. These 1,3,4- oxadiazoles showed excellent antimycobacterial activity with minimal inhibitory concentration (MIC) values of 0.03 μM. This activity is much higher than that of isoniazid, first-line antituberculotic drug, which has MIC values of 0.5 μM. In previous work, it has been shown that the 3,5-dinitrophenyl fragment is crucial to the high antimycobacterial activity and that derivatives with a 1,3,4-oxadiazole cycle show the highest potency compared to 1H/2H-tetrazole and 1,2,4-triazole derivatives. However, the question of...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Tomáš Khajl Školitel: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza aza-analogů sloučenin s vysokou antimykobakteriální aktivitou Tuberkulóza (TB) je celosvětově rozšířené onemocnění, které je vyvoláváno především bakterií M. tuberculosis. TB je 13. nejčastější příčinou úmrtí a z pohledu úmrtí z důvodu infekčních nemocí byla v roce 2020 na 2. místě. TB je také nejčastější příčinou úmrtí u HIV-pozitivních osob. Z důvodu rostoucí rezistence na léčiva 1. linie a 2. linie je nutné se věnovat výzkumu nových antituberkulotik. Diplomová práce navazuje na výsledky získané na KOBCH FaF UK, kde byly v předchozích letech vynalezené 5-alkyl/aryl-2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-1,3,4- oxadiazoly, které vykazovaly výbornou antimykobakteriální aktivitu, jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC) dosahovala až 0,03 μM. Tato aktivita je o řády vyšší než má isoniazid, léčivo 1. linie při léčbě TB, který má hodnoty MIC 0,5 μM. V předchozích pracích bylo ukázáno, že 3,5-dinitrofenylový fragment je klíčovým pro vysokou antimykobakteriální aktivitu a že deriváty s 1,3,4-oxadiazolový cyklem vykazují nejvyšší účinnost ve srovnání s 1H/2H-tetrazolovými a 1,2,4-triazolovými deriváty. Avšak zůstávala...