The role of ghrelin signalling in the neurobiological mechanisms of rewarding effects of cannabinoids and opioids

Abstract

Background: Ghrelin, an orexigenic appetite stimulating peptide, in addition to promoting energy balance, contributes to the rewarding effects associated with overeating. It also seems to play an important role in the rewarding/reinforcing effects of alcohol and addictive stimulants. The involvement of the ghrelin mechanisms in cannabinoid and opioid misuse and addiction have been under-researched. Aims: The principal aim of this research thesis was to investigate whether the pretreatment with the growth hormone secretagogue receptor 1A (GHS-R1A) antagonist (JMV2959) could reduce the cannabinoid receptor type 1 (CB1R) agonist WIN55,212-2-induced dopamine efflux in the nucleus accumbens shell (NACSh), which is considered a crucial trigger impulse of the addiction process. Also, test whether JMV2959 can influence the WIN55,212-2 and fentanyl-induced effects on the endocannabinoids N-arachidonoylethanolamine (anandamide) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and the gama-aminobutyric acid (GABA) content in the NACSh, and in extend, to specify the involvement of GHS-R1A located in the ventral tegmental area (VTA) and the NACSh in the observed accumbens changes. Furthermore, to test whether the JMV2959 pretreatment could reduce the cannabinoid [tetrahydrocannabinol (THC) and WIN55,212-2] induced behavioural...

Úvod: Orexigenní peptid stimulujícího chuť k jídlu, vedle podpory energetické rovnováhy také navozuje odměňující účinky spojené s přejídáním. Mimo jiné se ukazuje, že ghrelin hraje důležitou roli v odměňujících/posilujících účincích alkoholu a návykových stimulantů. Nicméně zapojení ghrelinového mechanismu ve zneužívání a závislosti na opioidech a kanabinoidech není dosud dostatečně prozkoumáno. Cíle: Hlavním cílem této výzkumné práce bylo zjistit, zda premedikace antagonistou GHS- R1A (JMV2959) může snížit vyplavení dopaminu z nucleus accumbens shell (NACSh), indukovaný agonistou CB1R (kanabinoidní receptor typu 1) WIN55,212-2, což je považováno za klíčový impuls procesu závislosti. Bylo také otestováno, zda JMV2959 může ovlivnit účinky WIN55,212-2 a fentanylu na endokanabinoidy N-arachidonoylethanolamin (anandamid) a 2- arachidonoylglycerol (2-AG) a obsah kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v NACSh a dále specifikovat zapojení GHS-R1A umístěného ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) a NACSh do pozorovaných změn v NAC. Dále bylo testováno, zda premedikace JMV2959 může snížit kanabinoidy (tetrahydrokanabinol/THC a WIN55,212-2) indukovanou behaviorální stimulaci. Metody: In vivo mikrodialýza byla použita ke stanovení změn dopaminu a jeho metabolitů v NACSh u potkanů po podání syntetického...