Úloha renální dysfunkce v patofyziologii progrese chronického srdečního selhání: preklinické studie na zvířecích modelech

Abstract

The role of renal dysfunction in pathophysiology of congestive heart failure progression: preclinical animal studies. Abstract The thesis describes effects and pharmacological targets of eicosanoids, especially epoxyeicosatrienoic acids (EETs) that are epoxygenase metabolites of arachidonic acid (AA), in animal model of congestive heart failure (CHF) induced by volume overload via aorto- caval fistula (ACF) in hypertensive transgenic rats (TGR). Our data show that ACF TGR exhibits tissue deficiency of EETs in the left ventricle and kidney, probably mainly caused by increased EETs degradation by soluble epoxide hydrolase (sEH). Treatment by orally active EETs analogue (EET-A) improved the survival rate in ACF TGR compared to placebo. However, after adding EET-A to angiotensin-convertase enzyme inhibitor (ACEi) treatment, the survival of ACF TGR only tended to improve compared with the effects of EET-A or ACEi given alone. The protective effects of EET-A treatment were mediated by improving cardiac parameters and reducing lung congestion, not dominantly by renal mechanisms. We also found that among male (not in female) the combination of sEH inhibitor (sEHi) and ACEi treatment worsened the mortality of ACF TGR compared to ACEi monotherapy. Our data support the notion that targeting the CYP-dependent...

Úloha renální dysfunkce v patofyziologii progrese chronického srdečního selhání: preklinické studie na zvířecích modelech. Abstrakt Práce se zabývá úlohou a možností farmakologického ovlivnění eikosanoidů, zejména kyselin epoxyeikosatrienových (EETs), epoxygenázových metabolitů kyseliny arachidonové (AA), u animálního modelu chronického srdečního selhání (CHSS) navozeného objemovým přetížením po vytvoření aorto-kavální píštěle (ACF) u hypertenzních transgenních potkanů (TGR). Potvrdili jsme sníženou tkáňovou koncentraci EETs v myokardu levé komory a v ledvině, pravděpodobně způsobenou zvýšenou degradací pomocí solubilní epoxid hydrolázy (sEH). Farmakoterapie perorálním analogem EETs (EET-A) zlepšila přežívání ACF TGR oproti neléčené skupině, ale bez statisticky významného zlepšení při kombinaci EET-A s inhibitorem angiotenzin-konvertujícho enzymu (ACEi). Příznivý vliv terapie EET-A byl dán zlepšením srdečních parametrů a změnšením plicní kongesce, nikoliv zmírněním renální dysfunkce. U ACF TGR samců (nikoli u samic) měla kombinace sEH inhibitoru (sEHi) s ACEi horší přežívání oproti monoterapii ACEi. Naše výsledky podporují další budoucí výzkum a možné využití farmakologického ovlivnění CYP-dependentního metabolismu AA, zejména analogů EETs, v terapii srdečního selhání a zdůrazňují význam testování nových...