Psychiatric-Relevant Impairments in Mouse Models of Spinocerebellar Ataxias

Abstract

Spinocerebelární ataxie (SCA) jsou heterogenní skupinou onemocnění charakteristických dysfunkcí mozečku a narušením pohybu. Mnoho pacientů s SCA ale trpí i narušením paměti a psychickými obtížemi, včetně apatie, deprese a úzkosti. Tyto problémy dále pacientům zhoršují kvalitu života a mohou i akcelerovat postup onemocnění. Jejich příčiny, včetně případného kauzálního vlivu narušené funkce mozečku, však nejsou jasné. Tato práce si klade se cíl přispět k pochopení povahy těchto potíží u SCA, a to prostřednictvím studia relevantních myších modelů. Práce tedy zahrnovala výzkum abnormalit chování a funkcí mozku u myší s čistě olivocerebelární degenerací (lurcher) a u knock-in myšího modelu spinocerebelární ataxie 1 (myši SCA1). Metodika zahrnovala komplexní behaviorální testování, histologické techniky, biochemické analýzy, imunofluorescenční zobrazování a měření mitochondriálního oxidativního metabolismu. Získaná data byla následně analyzována moderními statistickými přístupy se statistickými simulacemi. Experimenty potvrdily kognitivní deficity u myší lurcher i SCA1. U myší SCA1 experimenty odhalily řadu abnormalit v chování, které dosud nebyly u zvířecích modelů SCA nikdy popsány, včetně snížené prepulzní inhibice, poškození kognitivní flexibility a vyšší míry chování připomínající depresivní a...

Spinocerebellar ataxias (SCAs) constitute a heterogeneous group of diseases characterized by the dysfunction of the cerebellum and disturbed coordination of movements. Aside from these, many SCA patients suffer also from cognitive impairments and diverse mental issues, including apathy, depression and anxiety. Although often overlooked, growing evidence suggests their profound contribution to the reduced life quality and poor health outcomes. However, their nature remains largely unclear. This thesis aims to address this by studying the mouse models of hereditary ataxia. To achieve this, psychiatric-relevant behavioural abnormalities and their underlying neuropathology were studied in mice with cerebellar-specific degeneration (lurcher) and the knock-in mouse model of spinocerebellar ataxia 1 (SCA1 mice). The methodology included complex behavioural testing, histological techniques, biochemical analyses, immunofluorescence imaging, and measuring the mitochondrial oxidative metabolism. Obtained data were then analysed using modern statistical approaches accompanied by computer-intensive methods such as bootstrapping simulations. Experiments confirmed cognitive deficits in both lurcher and SCA1 mice. Interestingly, behavioural characterization identified numerous psychiatric-relevant behavioural...