Neuroprotective effects of novel anorexigenic analogs of prolactin-releasing peptide (PrRP) in models of neurodegeneration in vitro and in vivo

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a progressive brain disorder characterized by extracellular beta amyloid (Aβ) plaques, intracellular neurofibrillary tangles formed by hyperphosphorylated Tau protein and neuroinflammation. Since obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM) have been established as risk factors for the development of neurological disorders, anorexigenic and antidiabetic peptides, such as prolactin-releasing peptide (PrRP) seem to be potential neuroprotective agents. In the first part of the study, the molecular mechanisms of action of natural PrRP31 and its lipidized analog palm11 -PrRP31 was studied in the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y. Both compounds significantly activated the signaling pathways typical for insulin promoting cell survival and growth. Moreover, PrRP31 and palm11 -PrRP31 increased cell viability and suppressed apoptosis in methylglyoxal-stressed SH-SY5Y cells. The second part of the thesis was focused on the neuroprotective and anti-inflammatory effects of 2-month-long subcutaneous administration of palm11 -PrRP31 in the brains of APP/PS1 mice, model of Aβ pathology. Palm11 -PrRP31 significantly reduced the Aβ plaque load and microgliosis in the hippocampi, cortices, and cerebella. Furthermore, palm11 -PrRP31 increased the synaptogenesis and attenuated...

Alzheimerova choroba (AD) je progresivní mozková porucha charakterizovaná extracelulárními beta amyloidními (Aβ) plaky, intracelulárními neurofibrilárními klubky tvořenými hyperfosforylovaným proteinem Tau a zánětem. Vzhledem k tomu, že obezita a diabetes mellitus 2. typu (T2DM) byly stanoveny jako rizikové faktory pro rozvoj neurologických poruch, anorexigenní a antidiabetické peptidy, jako je peptid uvolňující prolaktin (PrRP), se zdají být potenciálními neuroprotektivními látkami. V první části práce byly studovány molekulární mechanismy účinku přirozeného PrRP31 a jeho lipidovaného analogu palm11 -PrRP31 v buněčné linii lidského neuroblastomu SH-SY5Y. Oba peptidy významně aktivovaly signální dráhy typické pro insulin podporující přežití a růst buněk. Kromě toho PrRP31 a palm11 -PrRP31 zvýšily životaschopnost buněk a potlačily apoptózu v buňkách SH-SY5Y stresovaných methylglyoxalem. Druhá část práce byla zaměřena na neuroprotektivní a protizánětlivé účinky v mozku APP/PS1 myší, modelu Aβ patologie, po subkutánním podávání palm11 -PrRP31 po dobu 2 měsíců. Palm11 -PrRP31 signifikantně snížil množství Aβ plaků a mikrogliózu v hipokampech, kortexech a mozečku. Kromě toho palm11 -PrRP31 zvýšil synaptogenezi a zmírnil centrální zánět a apoptózu v hipokampu myší APP/PS1. Ve třetí části práce byl...