Myší modely lidských lymfomů pro experimentální imunoterapeutické postupy

Abstract

Nehodgkinské lymfomy (NHL) představují nejčastější hematologická onemocnění. Od pacientů odvozené zvířecí modely (patient-derived xenografts, PDX) jsou široce využívány v rámci translačního výzkumu včetně preklinického in vivo testování experimentálních léčebných postupů. Zatímco bylo opakovaně prokázáno, že si PDX modely zachovávají většinu somatických mutací jako primární lymfomy, ze kterých byly odvozeny, složení nádorového mikroprostředí (tumor microenvironment, TME) dosud nebylo obsáhle studováno. Odvodili jsme 15 PDX modelů od pacientů s různými typy nehodgkinských lymfomů a provedli jsme jejich zevrubnou genetickou a imunohistochemickou analýzu v přímém srovnání s primárními lymfomovými buňkami, ze kterých byly PDX modely odvozeny. Jednoznačně jsme prokázali, že většina PDX modelů sdílí klíčové genetické mutace (tzv. driver mutace) s primárními lymfomovými buňkami. Z genetického hlediska tudíž PDX modely představují relevnatní nástroj pro studium biologie lymfomů. Imunohistochemická analýza vybraných znaků prokázala mírné odchylky v imunofenotypu lymfomových buněk ve srovnání s primárními lymfomovými buňkami, ze kterých byly PDX modely odvozeny. Imunohistochemická analýza zaměřená na nádorové mikroprostředí prokázala absenci nenádorových komponent běžně nacházených v lymfomem infiltrované...

Non-Hodgkin lymphomas (NHL) represent the most common hematologic malignancies. Patient-derived xenografts (PDX) are used for various aspects of translational research including preclinical in vivo validation of experimental treatment approaches. While it was repeatedly demonstrated that PDX keep majority of somatic mutations with the primary lymphoma samples, from which they were derived, the composition of PDX tumor microenvironment (TME) has not been extensively studied. We derived 15 PDX models from patients with various subtypes of aggressive lymphomas. We implemented complex genetic and immunohistochemical analysis of the established PDX models head-to-head with the patient's primary lymphoma cells, from which the PDXs were derived. We clearly confirmed that the established PDX cells shared majority of somatic mutations with the patient's primary cells, from which they were derived. Thus, from the genetic perspective the PDX models represent relevant tools for the study of lymphoma biology. Immunohistochemistry analysis of selected antigens revealed some differences between the PDXs and patients' primary cells. Importantly, the analysis demonstrated complete loss of non-malignant cellular components of the tumor microenvironment frequently observed in lymphoma infiltrated lymph nodes,...