Synthesis of protein-kinase inhibitors as a potential treatment of cancer

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie ve spolupráci s Centrem biomedicinského výzkumu FN HK Autorka: Sara Merdita Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Konzultanti: PharmDr. Lukáš Górecki, PhD.; doc. PharmDr. Jan Korábečný, PhD. Název diplomové práce: Syntéza inhibitorů proteinových kináz využitelných v terapii nádorových onemocnění Zhoubné nádory jsou jednou z hlavních příčin úmrtí po celém světě, což motivuje výzkumníky vyvinout léčbu, která selektivně cílí na nádorové buňky a zároveň ušetří zdravé buňky. Hlavní celkovou strategií je využít rysy specifické pro nádory. Ty jsou reprezentovány například nestabilitou genomové integrity a narušenou schopností opravy poškozené DNA (anglicky DDR). DDR se skládá z kaskád kináz a dalších proteinů a poslů, z nichž jsme se soustředili na syntetickou letální interakci mezi kinázami ATM (ataxia-telangiectasia mutated) a ATR (ATM and Rad3 related). Tyto dvě kinázy jsou předními hnacími silami v DDR, kde u nádorů má ATM tendenci být mutována, tedy dysfunkční, a tudíž životaschopnost buněk zbývá na ATR. Inhibice ATR je z toho důvodu zvláště atraktivní strategií pro eliminaci nádorových buněk, aniž by přitom byly zasaženy buňky zdravé. Čtyři inhibitory ATR již vstoupily do klinických studií jako...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry in collaboration with Biomedical Research Center UH HK Author: Sara Merdita Supervisor: Assoc. Prof. PharmD. Jaroslav Roh, PhD. Advisors: PharmD. Lukáš Górecki, PhD.; Assoc. Prof. PharmD. Jan Korábečný, PhD. Title of diploma thesis: Synthesis of protein-kinase inhibitors as a potential treatment for cancer Cancer is one of the leading causes of fatalities worldwide, which is attracting attention of many researchers with desire to develop treatments that selectively target cancerous cells while simultaneously sparing healthy cells. The main overall strategy is to exploit features specific to cancer - the cancer hallmarks. Those are represented, for instance, by genomic instability and aberrant DNA damage response (DDR) pathways. The DDR consists of cascades of kinases and other proteins and messengers, where we highlighted the synthetic lethal interaction between the kinases ATM (ataxia-telangiectasia mutated) and ATR (ATM and Rad3-related). The two are major driving forces in the DDR, where in cancer ATM tends to be mutated and therefore dysfunctional, making the cells' viability reliant on ATR. Thus, ATR inhibition makes a particularly attractive strategy for abrogating cancer survival without...