Cholinesterasy inhibované novičoky - výpočetní studie možností reaktivace

Abstract

Název práce: Cholinesterasy inhibované novičoky - výpočetní studie možností reaktivace Autor: Zbyněk Večeřa Katedra: Katedra organické a bioorganické chemie Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Mgr. Tomáš Kučera, Ph.D. Abstrakt: Látky zvané novičoky jsou zakázané bojové chemické látky, které byly vyvinuty v Sovětském svazu v 70. a 80. letech 20. století. Do širšího povědomí se dostaly nedávno - v roce 2018 při otravě dvojitého agenta Skripala a v roce 2020 otravou ruského politika Navalného. Jedná se o 4. generaci nervově para- lytických látek (NPL), které ireverzibilní inhibicí acetylcholinesterázy (AChE) navozují cholinergní syndrom, který se manifestuje především zúžením dýchacích cest, křečemi až paralýzou dýchacích svalů a útlumem dýchacího centra v mozku. Zasažený tedy umírá udušením, pokud mu nejsou v co nejkratším čase podána antidota. Léčba otravy zapříčiněná NPL je založena na oximových reaktivátorech AChE, které na sebe navážou toxickou látku pomocí nukleofilního ataku na elektropozi- tivní místo dané NPL, a tím uvolní AChE, která opět může hydrolyzovat acetyl- cholin. Cílem práce bylo vybrat potenciální reaktivátory (ligandy) AChE a u da- ných ligandů: i) zjistit, zda se daný ligand stericky dostane dostatečně blízko k novičoku navázaného v...

Title: Cholinesterases inhibited by novichok agents - in silico study of reacti- vation possibilities Author: Zbyněk Večeřa Department: Department of Organic and Bioorganic Chemistry Supervisor: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Advisor: PharmDr. Mgr. Tomáš Kučera, Ph.D. Abstract: Substances known as Novichok agents are banned chemical warfare agents, which were developed in Soviet Union between the 1970s and the 1980s. They were brought to the public attention very recently - they were used to po- ison a double agent named Skripal in 2018 and again in 2020 to poison Russian politician Navalny. It is the 4th generation of nerve agents which cause cholinergic syndrome by irreversible inhibition of acetylcholinesterase (AChE), manifesting symptoms such as depression of bronchial tubes, cramps or even paralysis of re- spiratory muscles and depression of the respiratory control centre in the brain. Victim then dies of asphyxiation unless antidotes are administered as soon as possible. Treatment of nerve agents induced poisoning is based on reactivating AChE by oxime compounds which bind themselves with the toxic substance by nucle- ophilic attack on electropositive point of the nerve agent, releasing acetylcholi- nesterase that can continue with function of acetylcholine hydrolysis. The task was to...