Využití vybraných inhibitorů k překonání anthracyklinové rezistence v terapii nádorových onemocnění (in vitro studie).

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Bc. Kateřina Tučková Supervisor: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Consultant: Mgr. Lenka Laštovičková, Ph.D. Title of diploma thesis: The use of selected inhibitors to overcome anthracycline resistance in cancer therapy (in vitro study) Resistance to chemotherapy is a severe problem in treating cancer patients, significantly reducing their chances of recovery. The increased expression of carbonyl reductases in tumour cells is one of the leading causes of the resistance. These enzymes can reduce anthracycline-based chemotherapy drugs to their less effective derivatives and thus significantly reduce their efficiency. Therefore, the inhibitors of carbonyl reductases could increase the effectiveness of anthracycline-based chemotherapy. The goal is to find an inhibitor with high inhibitory activity and low side effects. This thesis tested inhibitors asciminib, tucatinib, sotorasib, and umbralisib hydrochloride against carbonyl reductases from the aldo-keto reductase superfamily (AKR1C3, 1A1, 1B1, 1B10) and short-chain dehydrogenases/reductases superfamily (CBR1), using chemotherapy drug daunorubicin. The most significant inhibitory potential was observed between asciminib and the enzyme AKR1C3,...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Bc. Kateřina Tučková Školitel: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Konzultant: Mgr. Lenka Laštovičková, Ph.D. Název diplomové práce: Využití vybraných inhibitorů k překonání anthracyklinové rezistence v terapii nádorových onemocnění (in vitro studie) Výskyt rezistence na cytostatika je závažným problémem v léčbě onkologických pacientů, který výrazně ztěžuje šanci na jejich rekonvalescenci. Jednou z příčin vzniku rezistence je zvýšená exprese karbonyl redukujících enzymů v nádorových buňkách. Tyto enzymy dokáží redukovat cytostatika ze skupiny antracyklinů na jejich méně účinné deriváty a výrazně tak snižovat jejich účinek. Inhibitory karbonyl redukujících enzymů by proto mohly zvýšit účinek podávaných antracyklinů. Cílem je najít inhibitor s vysokou inhibiční aktivitou a zároveň nízkými vedlejšími účinky. V této diplomové práci byly testovány inhibitory asciminib, tucatinib, sotorasib a umbralisib hydrochlorid vůči karbonyl redukujícím enzymům z nadrodiny aldo-ketoreduktas (AKR1C3, 1A1, 1B1, 1B10) a dehydrogenas/reduktas s krátkým řetězcem (CBR1) za použití cytostatika daunorubicinu. Největší inhibiční potenciál byl pozorován u asciminibu a enzymu AKR1C3, proto se pro získání dalších kinetických parametrů...