Lipidized analogs of prolactin-releasing peptide as potential agents for obesity therapy: search for mechanism of action

Abstract

Obesity is a common metabolic condition that is becoming more prevalent globally, but current treatments have limitations. Prolactin-releasing peptide (PrRP), a neuropeptide that reduces food intake after administration to the third ventricle, loses this ability when administered peripherally. However, lipidization of peptides enhances their stability in the bloodstream and facilitates their central effect after peripheral administration. We developed lipidized analogs of PrRP, which have high potential as a treatment option for obesity. We previously demonstrated that peripheral administration of lipidized PrRP analogs led to a substantial reduction in food intake and body weight in mice, with palm-PrRP31 and palm11 -PrRP31 emerging as key analogs. In this study, we aimed to further investigate the mechanisms underlying the effects of these two PrRP31 analogs in vitro. Natural PrRP31 binds to its receptor GPR10 and with high affinity to neuropeptide FF receptor type 2 (NPFFR2), which are both expressed in regions involved in food intake regulation. The palmitoylation of PrRP31 increased their binding and agonist properties for both GPR10 and NPFFR2 receptors. Lipidized analogs exhibited a stronger affinity also for another neuropeptide FF receptor, NPFFR1, suggesting that NPFFR1 could be a new potential...

Obezita je jedním z nejvíce rozšířených onemocnění na světě, ale její současná léčba má mnoho omezení. Peptid uvolňující prolaktin (PrRP) je neuropeptid snižující příjem potravy po podání do třetí mozkové komory, tuto schopnost však ztrácí po periferním podání. Lipidizace peptidů zvyšuje jejich stabilitu v krevním řečišti a usnadňuje jejich centrální účinek po periferním podání. V naší laboratoři byly vyvinuty lipidizované analogy PrRP, které mohou být perspektivním řešením pro léčbu obezity. Dříve jsme prokázali, že lipidizované analogy PrRP při periferním podání významně snižují příjem potravy a tělesnou hmotnost u myší. Palm-PrRP31 a palm11 -PrRP31 byly identifikovány jako klíčové analogy s těmito účinky a v této studii jsme se zaměřili na zkoumání mechanismu účinků těchto analogů in vitro. Přirozený PrRP31 se váže ke svému receptoru GPR10 a s vysokou afinitou i na receptor pro neuropeptid FF 2. typu (NPFFR2), které jsou oba exprimovány v oblastech zapojených do regulace příjmu potravy. Palmitoylace PrRP31 zvýšila jejich vazebné a agonistické vlastnosti pro receptory GPR10 i NPFFR2. Lipidizované analogy také vykazovaly vyšší afinitu než přirozený PrRP31 k dalšímu receptoru neuropeptidu FF, NPFFR1, což naznačuje, že NPFFR1 by mohl být novým potenciálním cílem lipidizovaných PrRP31 analogů. V buňkách...