Study of pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of drug resistance and their modulation in non-small cell lung cancer

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Training Workplace Department of Pharmacology and Toxicology Doctoral Degree Program Pharmacology and Toxicology Candidate Yu Zhang Supervisor Assoc. Prof. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Advisor Title of Doctoral Thesis Study of pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of drug resistance and their modulation in non-small cell lung cancer Lung cancer represents one of the most threatening malignancies, which is attributed by its leading morbidity and mortality among all cancer types. Pharmacological interventions have played impressive roles in the clinical management of non-small cell lung cancer (NSCLC) with the outstanding improvements on patients' survival. Nevertheless, the inevitable emergence of drug resistance severely diminishes their efficacies. Traditional chemotherapeutic drugs have been introduced in the treatment of NSCLC decades ago. Countless studies showed that the emergence of multidrug resistance (MDR) is deeply associated with two pharmacokinetic factors: (1) increased drug efflux via ATP-binding cassette (ABC) transporters and (2) enhanced drug deactivation by biotransformation enzymes, e.g., cytochromes P450 (CYPs). Previously, we and others have demonstrated that several novel targeted agents can synergistically...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra farmakologie a toxikologie Doktorský studijní program Farmakologie a toxikologie Kandidátka / kandidát Yu Zhang Školitelka / školitel Assoc. Prof. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Konzultantka / konzultant Název disertační práce Studium farmakokinetických a farmakodynamických mechanizmů lékové rezistence a jejich modulace u nemalobuněčného plicního karcinomu Karcinom plic představuje jedno z nejnebezpečnějších zhoubných onemocnění, což se vysvětluje jeho nejvyšší morbiditou a mortalitou mezi všemi typy rakoviny. Farmakologické intervence sehrály v klinické léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) působivou roli a výrazně zlepšily přežití pacientů. Nicméně nevyhnutelný vznik lékové rezistence jejich účinnost vážně snižuje. Tradiční chemoterapeutika byla do léčby NSCLC zavedena již před několika desetiletími. Nesčetné studie ukázaly, že vznik mnohočetné lékové rezistence (MDR) je hluboce spojen se dvěma farmakokinetickými faktory: (1) zvýšený eflux léčiv prostřednictvím transportérů ABC (ATP- binding cassette) a (2) zvýšená deaktivace léčiv biotransformačními enzymy, např. cytochromy P450 (CYPy). Již dříve jsme spolu s dalšími prokázali, že několik nových cílených léčiv může synergicky modulovat farmakokinetickou MDR...