Studium změn struktury a energetického metabolismu mitochondrií u pacientů s Huntingtonovou chorobou a u transgenního modelu miniprasete

Abstract

Huntingtonova nemoc (HN) je závažné neurodegenerativní onemocnění s autosomálně dominantní dědičností. HN vzniká následkem expanze CAG tripletu v genu pro protein huntingtin (Htt), která vede k poškození a ztrátě funkcí tohoto proteinu. Htt je nezbytný při vývoji nervové soustavy, podílí se na axonálním transportu, regulaci exprese genů mitochondriálního metabolismu nebo spermiogenezi. U HN je nejvýznamněji poškozena nervová tkáň, ale patologické změny spojené s nemocí jsou detekovány v celém organismu. V současné době neexistuje uspokojivá léčba. U pacientů s HN bylo prokázáno, že mitochondriální poškození významně ovlivňuje progresi nemoci, avšak mechanismy vzniku mitopatie a její další rozvoj se všemi dopady na fyziologii tkání u HN dosud nejsou zcela objasněny. Cílem disertační práce bylo studium poškození energetického metabolismu, uspořádání mitochondriální sítě a ultrastruktury mitochondrií u HN ve vybraných tkáních pacientů a u modelového transgenního prasete pro HN (TgHN). Dále bylo snahou nalézt a charakterizovat mitochondriální biomarker HN, který by dobře odrážel patologický obraz momentálního stavu pacienta a v průběhu rozvoje onemocnění. Studovaným materiálem od pacientů s HN byly buňky bukální sliznice, lymfocyty izolované z periferní krve a kultivované kožní fibroblasty. Od TgHN...

Huntington's disease (HD) is a severe neurodegenerative disease with autosomal dominant inheritance. HD is caused by the expansion of the CAG triplet in the gene for the huntingtin protein (Htt), which leads to damage and loss of its functions. Htt is essential in the development of the nervous system, it is involved in axonal transport, regulation of mitochondrial metabolism gene expression or spermiogenesis. In HD, the nerve tissue is most significantly damaged, but pathological changes associated with the disease are detected throughout the organism. There is currently no satisfactory treatment. Mitochondrial damage has been shown to significantly affect the progression of HD in patients with HD, but the mechanisms of mitopathy and its development with all the effects on tissue physiology in HD are still not fully understood. The aim of the dissertation theses was to study mitochondrial energy metabolism impairment, mitochondrial network organization and mitochondrial ultrastructure in HD in selected tissues of patients with HD and in a minipig model transgenic for HD (TgHD). Furthermore, the effort was to find and characterize a mitochondrial biomarker of HD, which would well reflect the patient's current clinical phenotype state and it would be possible to monitor changes in its parameters...