Syntéza derivátů purinu s potenciální antimykobakteriální aktivitou

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Doctoral Degree Program Bioorganic Chemistry Candidate: Ing. Vladimír Finger Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Synthesis of purine derivatives with potential antimycobacterial activity The theoretical part of this dissertation briefly summarizes basic data on tuberculosis (TB), an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). The epidemiological data published in the annual report of the World Health Organization (WHO) and the structure of drugs used in current TB therapy are presented. The theoretical section also gives a brief overview of the treatment of TB and mentions four compounds that are currently in phase II clinical trials. The mechanism of action of these compounds is inhibition of the enzyme decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2'-epimerase, specifically the DprE1 subunit. This enzyme plays an important role in the synthesis of mycobacterial call wall. The next part of the dissertation summarizes the results of research on potential purine and pyrrolo[3,2- d]pyrimidine antituberculosis agents derived from purine-6-one 10. Compound 10 was identified as derivative with moderate anti-TB activity (MIC99(Mtb) = 4 μM) in a high-...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Doktorský studijní program Bioorganická chemie Kandidát: Ing. Vladimír Finger Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název disertační práce: Syntéza derivátů purinu s potenciální antimykobakteriální aktivitou Předkládaná disertační práce v teoretické části stručně shrnuje základní údaje o tuberkulóze (TB), tedy infekčním onemocnění, které je způsobeno bakterií Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Jsou zde uvedena epidemiologická data vydávaná v každoročním reportu Světové zdravotnické organizace (WHO) a struktury léčiv využívaných v současné terapii TB. V teoretické části je dále stručně přiblížena léčba TB a jsou zde zmíněny čtyři sloučeniny, které jsou v současné době ve druhé fázi klinického testování. Mechanismem účinku těchto látek je inhibice enzymu dekaprenylfosforyl-β-D-ribóza-2'-epimerázy, konkrétně podjednotky DprE1. Tento enzym hraje významnou roli v syntéze mykobakteriální stěny. Další část disertační práce shrnuje výsledky výzkumu týkající se potenciálních purinových a pyrrolo[3,2- d]pyrimidinových antituberkulotik odvozených od purin-6-onu 10. Derivát 10 byl identifikován jako sloučenina se střední anti-TB účinností (MIC99(Mtb) = 4 μM) v rámci screeningu prováděného farmaceutickou...