Pharmacokinetics of Intramuscularly Administered Thermoresponsive Polyacrylamides

Abstract

5 Farmakokinetika intramuskulárně aplikovaných termoresponzivních polyakrylamidů Autor: Ondřej Groborz Vedoucí práce: doc. Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Ústav makromolekulární chemie, Akademie věd České republiky Konzultanti: Ing. Pavel Švec RNDr. Lenka Loukotová, PhD. Abstrakt Roztoky některých polymerů vykazují dolní kritickou rozpouštěcí teplotu (lower critical solution temperature, LCST). Takové polymery za určitých podmínek vytvářejí homogenní roztoky, ale jakmile teplota roztoku překročí kritickou teplotu (cloud point temperature, TCP), dojde k fázové separaci. Pro tyto polymery bylo navrženo nespočet aplikací v rámci medicinální chemie a medicíny, například in situ formovaná depa pro radioterapii (brachytherapii), in situ formovaná depa pro protrahované uvolňování léčiv, imunoradiotherapie, injekční thermogelling pro tkáňová inženýrství a pěstování buněčných kultur, tracery pro magnetickou rezonanci (MRI) a mnoho dalších. Navzdory četným navrženým využitím a rozsáhlému výzkumu těchto polymerů, farmakokinetika injekovaných termoresponzivních polymerů stále není dostatečně dobře prozkoumána. V této práci se věnujeme syntéze a důkladné fyzikálně-chemické charakterizaci čtyř různých termoresponzivních polyakrylamidů, konkrétně poly(N-(2,2-difluoroethyl)akrylamidu, poly(N- isopropylakrylamidu),...

6 Pharmacokinetics of Intramuscularly Administered Thermoresponsive Polyacrylamides Author: Ondřej Groborz Supervisor: doc. Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Institute of Macromolecular Chemistry, Czech Academy of Sciences Advisers: Ing. Pavel Švec RNDr. Lenka Loukotová, PhD. Abstract Polymer solutions with lower critical solution temperature (LCST) undergo a phase separation when heated above their cloud point temperature (TCP). These thermoresponsive polymers have numerous promising medicinal applications, such as in situ depot-forming radiotherapy (brachytherapy), controlled drug-release, immuno-radiotherapy, injectable thermogelling for tissue engineering and cell culture and magnetic resonance imaging (MRI), among others. Yet, despite extensive research on medicinal applications of thermoresponsive polymers, their fate after their administration remains largely unknown. Thus, in our study, we synthesized and thoroughly characterized four different thermoresponsive polyacrylamides, namely poly(N-(2,2-difluoroethyl)acrylamide), poly(N- isopropylacrylamide), poly(N,N-diethylacrylamide) and poly(N-acryloylpyrrolidine) under physiologically relevant conditions. Subsequently, we determined their biodistribution kinetics in mice and proposed a data-based pharmacological model to describe their in vivo behaviour,...