Charakterizace vrozených alterací genů podmiňujících vznik a prognózu dědičných forem vybraných nádorů dospělého věku

Abstract

In my dissertation, I studied the genetic predisposition of selected types of cancer that have not been systematically studied in the Czech Republic. We used next-generation panel sequencing to identify germline pathogenic variants. Analysis of 1333 patients with ovarian cancer, 527 patients with endometrial cancer, and 334 patients with hepatocellular carcinoma included sequencing using the CZECANCA panel. A specific CZMELAC panel was prepared for the analysis of 264 melanoma patients. We focused on the identification of pathogenic variants in known predisposition genes. We also evaluated candidate genes and phenotypic characteristics in carriers of pathogenic variants. Analysis of high-risk melanoma patients revealed pathogenic variants in melanoma associated genes in 9/264 (3.4%) patients, and an additional 22 (8.3%) patients carried a pathogenic variant in one of the other predisposition genes. The odds of carrying a pathogenic variant were increased in probands with multiple melanomas and in the presence of melanoma in relatives. The incidence of germline pathogenic variants was highest in ovarian cancer, where pathogenic variants were found in 427/1332 (32.0%) patients, with a predominance of mutations in BRCA1, BRCA2, followed by alterations in other ovarian predisposition genes. Breast and...

Ve své disertační práci jsem se věnovala studiu genetické predispozice vybraných nádorových onemocnění, jejíž příčiny nebyly v ČR dosud systematicky studovány. Pro identifikaci dědičných patogenních variant jsme použili panelové sekvenování nové generace. Analýza 1333 pacientek s karcinomem ovaria, 527 pacientek s nádory endometria a 334 pacientů s hepatocelulárním karcinomem zahrnovala sekvenování s využitím panelu CZECANCA. Pro analýzu 264 pacientů s melanomem jsme připravili specifický panel CZMELAC. Primárně jsme se zaměřili na identifikaci nosičů patogenních variant ve známých predispozičních genech pro jednotlivá onemocnění, následně jsme hodnotili i vliv kandidátních genů a charakteristiky odlišujících nosiče patogenních variant od nenosičů. Analýza vysoce rizikových pacientů s melanomem odhalila patogenní varianty v genech asociovaných s melanomem u 9/264 (3,4 %) nemocných, dalších 22 (8,3 %) pacientů neslo patogenní variantu v některém z dalších predispozičních genů. Pravděpodobnost záchytu patogenní varianty zvyšoval mnohočetný výskyt melanomu u probanda a výskyt onemocnění v rodině. Zcela nejčastější byl výskyt germinálních patogenních variant ve studii zaměřené na karcinom ovaria, kde jsme patogenní varianty nalezli u 427/1332 (32,0 %) pacientek s převahou mutací v BRCA1, BRCA2,...