The Role of T-cell Receptor in Lymphoma

Abstract

T lymfomy jsou nádorová onemocnění, která mohou vznikat z T lymfocytů jakéhokoli typu a vývojového stadia. Lymfomy mohou mít velmi rozdílné projevy, od indolentních až po velmi agresivní. Přesná patofyziologie tohoto onemocnění není stále zcela objasněná. Odhalení molekulárních mechanismů, které podporují růst a vznik T lymfomů, je klíčové nejen pro pochopení nádorové biologie, ale i pro vývoj cílených léčebných postupů. T-buněčný receptor (TCR) je centrální molekula určující vývojovou cestu jednotlivých T lymfocytů, a právě proto jsme se zaměřili na výzkum funkce TCR u T-buněčných lymfomů. Předpokládali jsme, že TCR může poskytovat nádorovým buňkám proliferační signály i v nepřítomnosti antigenní stimulace. Za použití lidských buněčných linii exprimujících TCR jsme zkoumali následky knockoutu (KO) TCR a CD3. Ukázali jsme, že TCR KO je spojen se sníženou schopností lymfomových buněk růst (včetně souvisejících změn buněčného cyklu), nicméně ostatní proliferační funkce nebyly ovlivněny. TCR KO byl spojen také s výrazným snížením aktivity AKT signální dráhy. Srovnání globálního mRNA expresního profilu nemodifikovaných a TCR KO buněk pomocí RNA sekvenování odhalilo změny v několika signálních drahách důležitých pro přežití buněk. Mezi pozměněnými byly například WNT, NF-κB, Jak/STAT a další. Ztráta TCR...

T lymphomas are malignant tumors that could arise from the T cell of any type and developmental stage. Their clinical presentation could largely vary from indolent to very aggressive form. Its exact pathophysiology is still not completely understood; therefore, it is critical to uncover the main mechanism underlying T-lymphoma development and growth to guide rational treatment. T- cell receptor (TCR) is a critical sensor and major determinant of T-cell fate. Therefore, we aimed to assess the function of TCR in T-cell lymphomas. We hypothesized that TCR might provide tumor cells with proliferative signals even in the absence of antigen stimulation. Using model human T-cell lymphoma derived cell lines expressing TCR, we investigated consequences following the knockout (KO) of TCR and CD3. We showed that TCR KO was associated with decreased cellular growth and related changes in cell cycle, however other proliferative functions seem to be uncompromised. TCR KO was also associated with a decrease of AKT kinase activity. Our RNA sequencing-based comparison of unmodified and TCR KO cells uncovered alterations in several signaling pathways important for cell survival. Among the altered were WNT, NF-κB, Jak/STAT and others. Additionally, TCR loss was associated with defects in antigen presentation....