Molekulární mechanismy poškození jater navozených léky

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Markéta Vašků Supervisor: PharmDr. Tomáš Smutný, Ph.D. Title of diploma thesis: Molecular mechanisms of drug-induced liver injury (DILI) Drug-induced liver injury is a common reason for halting the development of new drugs and has led to the withdrawal of several drugs from the market in the past. This diploma thesis aims to describe the molecular mechanisms responsible for drug hepatotoxicity and present both methods of preclinical and clinical testing of drugs to detect potential hepatotoxicity and examples of hepatotoxicity. Five mechanisms are currently known to cause DILI, namely mitochondrial damage, formation of reactive oxygen species, endoplasmic reticulum stress, lysosomal damage, inhibition of bile acid transport, and activation of the immune response. However, these mechanisms have not fully been explored yet and require further research. Unfortunately, even testing still falls short of perfection. Neither preclinical in vitro models nor animal models are completely satisfactory and cannot reliably detect DILI. The same applies to clinical testing. DILI is very complex and usually requires the interplay of multiple factors, which may not be reflected in clinical testing. Particulary,...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Markéta Vašků Školitel: PharmDr. Tomáš Smutný, Ph.D. Název diplomové práce: Molekulární mechanismy poškození jater navozených léky Léky navozené poškození jater je častým důvodem k zastavení vývoje nových léčiv a v minulosti vedlo ke stažení řady léčiv z trhu. Cílem této diplomové práce je popsat molekulární mechanismy zodpovědné za polékovou hepatotoxicitu, představit způsoby preklinického a klinického testování léčiv, které mají odhalit případnou hepatotoxicitu a uvést příklady hepatotoxických léčiv. Aktuálně je známo pět mechanismů způsobujících DILI, a to mitochondriální poškození, formování reaktivních forem kyslíku, stres endoplazmatického retikula, lysozomální poškození, inhibice transportu žlučových kyselin a aktivace imunitní odpovědi. Nicméně tyto mechanismy nejsou ještě plně prozkoumány a vyžadují další výzkum. Bohužel i testování má stále rezervy. Preklinické in vitro modely, ani zvířecí modely nejsou úplně vyhovující a nejsou schopné spolehlivě odhalit DILI. To stejné platí i o klinickém testování. DILI je velmi komplexní jev a jeho vznik vyžaduje souhru více faktorů, což se v klinickém testování nemusí projevit. Především idiosynkratické DILI je poměrně málo častý nežádoucí účinek, a proto...