Syntéza a hodnocení derivátů benzoxaborolu jako potenciálních antimikrobních sloučenin

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Student: Adam Anthony Needle Supervisor: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Consultant: PharmDr. Petr Šlechta Title of diploma thesis: Synthesis and Evaluation of Benzoxaborole Derivatives as Potential Antimicrobial Compounds It has been revealed, that benzoxaborole moiety can exert OBORT (oxaborole tRNA trapping) mechanism leading to protein synthesis cessation in microorganisms. This work focused on the synthesis and primary in vitro evaluation of N-(1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol- 6-yl)(hetero)aryl-2-carboxamide series. The compounds were prepared by reaction between activated (hetero)aryl carboxylic acid and 6-amino group of benzoxaborole moiety via amidic bond formation. Ten compounds were successfully prepared and tested in vitro against clinically important strains of bacteria, fungi and mycobacteria. Noticeable activity against several mycobacterial strains was revealed and the human cell cytotoxicity screening showed low toxicity. This outcome could originate in differences between active sites of human and mycobacterial target enzyme. This series of substances showed selective antimycobacterial properties and may streamline the search for novel...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Student: Adam Anthony Needle Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Petr Šlechta Název diplomové práce: Syntéza a hodnocení derivátů benzoxaborolu jako potenciálních antimikrobiálních sloučenin Bylo zjištěno, že deriváty benzoxaborolu působí OBORT (oxaborol vychytávající tRNA [oxaborole tRNA trapping]) mechanismem, který vede k přerušení syntézy proteinů v mikroorganismech. Tato práce byla zaměřena na syntézu a primární in vitro hodnocení série N-(1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-yl)(hetero)aryl-2-karboxamidů. Sloučeniny byly připraveny reakcí aktivovaných (hetero)arylkarboxylových kyselin s 6-aminoskupinou benzoxaborolové části molekuly za vzniku amidové vazby. Úspěšně bylo připraveno deset sloučenin a všechny byly otestovány in vitro proti klinicky významným kmenům bakterií, hub a mykobakterií. Byla odhalena významná aktivita vůči několika mykobakteriálním kmenům a cytotoxický screening na lidských buňkách prokázal nízkou toxicitu látek. Tato selektivita může být způsobena rozdíly v aktivním místě mykobakteriálního a lidského cílového enzymu. Testovaná série látek prokázala selektivní antimykobakteriální vlastnosti a mohla by nasměrovat...