Využití ketogenní diety u dědičných poruch ATP syntázy

Abstract

Tmem70 protein hraje významnou roli v bioegenezi ATP syntázy, přičemž mutace v Tmem70 genu jsou častou příčinou mitochondriálního onemocnění asociovaného s neonatální encefalokardiomyopatií. Podobně jako u jiných mitochondriálních chorob, ani v případě defektů Tmem70, není zatím k dispozici žádná možnost léčby. Ketogenní dieta (KD) se však jeví jako možná terapeutická intervence pro řadu mitochondriálních poruch, a naše předběžné výsledky ukazují její pozitivní vliv i u myšího modelu Tmem70 dysfunkce. Proto jsme se u Tmem70 modelu rozhodli otestovat možné využití modifikované KD, která by mohla být přijatelnější alternativou pro možné využití u lidských pacientů. Efekt modifikované KD byl zkoumán na myším modelu tamoxifenem indukovaného celotělového knockoutu Tmem70 (Tmem70 KO). Modifikovaná KD vedla k lepšímu přežívání, zpomalení úbytku hmotnosti a normalizaci plazmatických ukazatelů jaterního poškození. Detekovali jsme pozitivní efekt modifikované KD na asemblaci ATP syntázy v případě jaterní tkáně, naopak kosterní svalovina vykazovala pouze minimální odezvu. Na základě výsledků této práce usuzujeme, že ačkoliv absence funkčního Tmem70 vede k zasažení jaterní i svalové tkáně, větší vliv na fenotypický projev u Tmem70 KO myšího modelu má jaterní patologie, která je vlivem modifikované KD částečně...

The Tmem70 protein plays a significant role in the biogenesis of ATP synthase, mutations in the Tmem70 gene are a common cause of mitochondrial disease and have been associated with neonatal encephalocardiomyopathy. Similar to other mitochondrial disorders, there is currently no available treatment for Tmem70 defects. However, the ketogenic diet (KD) appears to be a potential therapeutic intervention for various mitochondrial disorders, and our preliminary results demonstrate its positive impact in a mouse model of Tmem70 dysfunction. Therefore, using this Tmem70 model, we decided to test a modified KD, which could be a better alternative for a potential application in human patients. The effect of the modified KD was examined in a mouse model of tamoxifen-induced whole-body knockout of Tmem70 (Tmem70 KO). The modified KD led to improved survival, slowed weight loss, and normalization of plasma indicators of liver damage. We detected a positive effect of the modified KD on the assembly of ATP synthase in liver tissue, however, skeletal muscle showed only a minimal response. Based on the results of this study, we infer that although the absence of functional Tmem70 affects both liver and muscle tissues, the greater impact on the phenotypic manifestation in the Tmem70 KO mouse model is due to liver...