Korelace genotypu a fenotypu vzácných onemocnění s využitím Human Phenotype Ontology k zefektivnění molekulárně genetické celogenomové diagnostiky

Abstract

Rare diseases are a diverse group of mostly inherited diseases with a very low prevalence of less than 1/2000 in the population. Identification of new genetic variants associated with these specific diseases is important for accurate and effective diagnosis and therapy. A variety of laboratory methods is used to identify genetic variants, including non-targeted methods such as aCGH and massive parallel sequencing of gene panels, exome or whole genome. The data obtained contains a number of benign findings and distinguishing them is not easy. In order to refine the filtering of variants according to the clinical features of the patient, the terminology of Human Phenotype Ontology was created. It is a structured ontology of individual phenotypic traits, its use increases the detection rate of genetic methods. This extensive terminology has been translated into Czech language and is ready for use. Furthermore, we present five cases in which the Human Phenotype Ontology terms were used to successfully find a causative variant. The first patients are monozygotic twins with Zimmermann-Laband syndrome and a heterozygous pathogenic variant c.1606G>A p.(Ala536Thr) in the KCNN3 gene. Their phenotype is unusually mild, the absence of gingival fibromatosis is a surprising finding. The second case report is a patient...

Vzácná onemocnění jsou rozmanitou skupinou většinou dědičných chorob s velmi nízkou prevalencí v populaci, menší než 1/2,000 osob. Identifikace nových genetických variant spojených s těmito specifickými onemocněními je důležitá pro přesnou a účinnou diagnostiku a terapii. K identifikaci genetických variant používáme různé laboratorní metody včetně necílených metod jako aCGH a masivní paralelní sekvenaci panelů genů, exomu či celého genomu. Získaná data obsahují i množství benigních nálezů, které není snadné odlišit. Za účelem upřesnění filtrace variant dle klinických příznaků pacienta byla vytvořena terminologie Human Phenotype Ontology. Jedná se o strukturovanou ontologii jednotlivých fenotypových znaků, jejíž použití zvyšuje záchytnost u genetických metod. Tato rozsáhlá terminologie byla přeložena do českého jazyka a je připravena k použití. Zároveň uvádíme pět kazuistik, u kterých byli termíny Human Phenotype Ontology použity k úspěšnému nálezu kauzální varianty. První pacienti jsou monozygotní dvojčata s Zimmermann-Laband syndromem a s heterozygotní patogenní variantou c.1606G>A p.(Ala536Thr) genu KCNN3. Zajímavostí je jejich překvapivě mírný fenotyp, zejména absence gingivální fibromatózy. Druhou kazuistikou je pacientka s lokalizovanou neurofibromatózou v mozaice na rameni, u které byla v neurofibromu...