Potenciální role inhibitoru tipifarnibu v léčbě akutní myeloidní leukemie

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Bc. Patricie Hrbáčová Supervisor: Mgr. Lenka Laštovičková, Ph.D. Title of diploma thesis: The potential role of inhibitor tipifarnib in the treatment of acute myeloid leukaemia Anthracycline antibiotics, such as daunorubicin, are the gold standard in a treatment of acute myeloid leukaemia. However, they are not fully specific and besides cancer cells, they can damage also other structures, especially heart muscle cells. Moreover, the anthracycline resistance can develop. The daunorubicin is metabolized by carbonyl reducing enzymes to daunorubicinol, which has significantly worse therapeutic effect. This reaction can be prevented by using a specific inhibitor. In the thesis, the inhibitor tipifarnib and its effect on reactions catalysed either by aldo- ketoreductases (AKR1A1, 1B1, 1B10 and 1C3) or short-chain dehydrogenases/reductases (CBR1) were tested. The strongest inhibition was observed for AKR1C3. When using 10 μM tipifarnib in reaction, an inhibition of 88.0% was observed, and 50 μM inhibitor resulted in inhibition by 92.9%. That is why kinetic parameters were specified only for AKR1C3 in all other experiments. The IC50 value was experimentally determined to 0.51 ± 0.03 μM and the inhibition...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Bc. Patricie Hrbáčová Školitel: Mgr. Lenka Laštovičková, Ph.D. Název diplomové práce: Potenciální role inhibitoru tipifarnibu v léčbě akutní myeloidní leukémie Antracyklinová antibiotika, kam se řadí například daunorubicin, jsou zlatým standardem v léčbě akutní myeloidní leukémie. Může na ně však vznikat rezistence, a navíc nejsou plně specifická, a kromě rakovinných buněk poškozují i jiné struktury, zejména pak buňky srdeční svaloviny. Působením karbonyl redukujících enzymů dochází k přeměně daunorubicinu na metabolit daunorubicinol, jenž má výrazně horší vlastnosti v léčbě. Této reakci je možné zabránit použitím specifického inhibitoru. V této práci byl testován inhibitor tipifarnib a jeho vliv na reakce katalyzované buď aldo- ketoreduktázami (AKR1A1, 1B1, 1B10 a 1C3) anebo dehydrogenázami/reduktázami s krátkým řetězcem (CBR1). Největší inhibice byla zaznamenána u enzymu AKR1C3. Při použití tipifarnibu o koncentraci 10 μM byla naměřena inhibice 88,0 % a inhibitor o koncentraci 50 μM inhiboval reakci z 92,9 %. Proto se v pokusech pro určení jednotlivých kinetických parametrů pokračovalo pouze s tímto enzymem. Průměrná hodnota IC50 byla experimentálně stanovena na 0,51 ± 0,03 μM a hodnota inhibiční...