The potential of aldo-keto reductase 1C3 inhibition as an off-target effect of isocitrate dehydrogenase 2 inhibitor enasidenib in leukemia.

Abstract

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Melodie Haddad Školitel: Mgr: Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Konzultant: Anselm Morell García, Ph.D. Název diplomové práce: POTENCIÁL INHIBICE ALDO-KETO REDUKTÁZY 1C3 JAKO NECÍLENÉHO ÚČINKU INHIBITORU ISOCITRÁT DEHYDROGENÁZY 2 ENASIDENIBU U LEUKÉMIE Akutní myeloidní leukémie (AML) zahrnuje nadměrnou proliferaci klonálních myeloidních blastů. Studuje se několik léků zaměřených na mutace AML, přičemž enasidenib (ENA) je prvním selektivním inhibitorem mutací izocitrát dehydrogenázy 2 (IDH2) schváleným úřadem FDA. Současná multicentrická klinická studie ukázala povzbudivé výsledky kombinace ENA se standardní intenzivní indukční léčbou, včetně daunorubicinu (Daun). Exprese transportérů ABC (ATP-binding cassette) a aldo-keto reduktázy 1, člena C3 (AKR1C3) v buňkách AML však může vést k extruzi a hydroxylaci Daunu, což snižuje jeho cytotoxické účinky. Cílem této studie bylo zhodnotit vliv ENA na akumulaci a/nebo inaktivaci Daunu v leukemické buněčné linii KG1α. ENA měla synergický účinek na cytotoxicitu Daunu v buňkách KG1α v souvislosti s jeho vyšší akumulací a nižší metabolizací. Kromě toho AKR1C3 také katalyzuje přeměnu prostaglandinu D2 (PGD2) na 9α a 11β-prostaglandin F2α (11β-PGF2α), který indukuje proliferaci...