Mechanisms of the induction of taxane resistance in breast cancer cells

Abstract

Zhruba jeden ze tří lidí čelí v průběhu života nádorovému onemocnění a zhruba každý šestý člověk nádorovému onemocnění podlehne. Nejčastěji diagnostikovaný typ nádoru u žen v celosvě- tovém měřítku je nádor prsu, přibližně postihne 2,2 milionů žen a má na svědomí 685 tisíc úmrtí ročně. Navzdory pokrokům v diagnostice, molekulární biologii a vývoji nový léčiv za účelem per- sonalizované medicíny, úmrtnost způsobená nádory prsu zůstává stejná. Pacienti neodpovídají na léčbu v důsledku rezistence na použitá léčiva. Obecně rozeznáváme mezi nádory již primárně re- zistentními vůči léčbě medikamenty (přirozená rezistence) anebo se může rezistence vyvinout u ná- doru, který byl na danou léčbu původně odpovídající (získaná rezistence). Tato dizertační práce se zabývá mechanismy získané rezistence k taxanům u buněk nádorů prsu. Pokusili jsme se objasnit mechanismy účastnící se rezistence k paclitaxelu a derivátu pacli- taxelu Stony Brook Taxane 0035 (SB-T-0035) a jak tyto mechanismy můžeme překonat. Podařilo se nám identifikovat suspektní geny s rozdílnou expresí na úrovni proteinu mezi buňkami nádorů prsu senzitivními a rezistentními k taxanům. Mezi těmito geny jsme objevili uni- verzální transportér P-glykoprotein (kódovaný genem ABCB1) asociovaný s mnohočetnou lékovou rezistencí. P-glykoprotein se ukázal být...

About 1 in 3 humans will experience cancer during their lifetime, and about 1 in 6 humans will die of cancer disease. Breast cancer is currently the most diagnosed neoplasm in women, with 2.2 million cases and 685 thousand of deaths worldwide. Despite significant advances in diagnostics, molecular biology and drug development toward the goal of patient-tailored therapy, the mortality rate stagnates. Patients become unrespon- sive to treatment due to drug resistance occurs. Generally, cancer can be naturally insensitive to primary treatment (innate resistance) or manifest resistant phenotype after a prolonged period (acquired resistance). This PhD thesis concerns acquired drug resistance to taxanes in breast cancer cells. We aimed to put light on mechanisms involved in paclitaxel and Stony Brook Taxane 0035 resistance and how we can overcome them. We found several suspect genes with changed expression at the protein level between taxane-sensitive and taxane-resistant breast cancer cells. Among them, ABCB1 gene codes for a versatile multidrug transporter P-glycoprotein was pivotal for resistance to paclitaxel and Stony Brook Taxane 0035. Other genes with altered expression were localized primarily on the q arm of chro- mosome 7, exemplified by thyroid hormone receptor interactor 6 (TRIP6). A combination of...