Animální modely pro in vivo testování farmakokinetických a farmakodynamických vlastností vybraných léčiv

Abstract

Spolehlivě fungující animální modely pro in vivo testování léčiv jsou pro preklinický výzkum nepostradatelné. Tato práce popisuje několik potkaních modelů, které byly zavedeny a optimalizovány k testování farmakokinetických a farmakodynamických vlastností vybraných léčivých látek a inovativních lékových formulací. In vivo model pro sledování vývoje farmakokinetických parametrů léčiv během postnatální ontogeneze byl použit k testování rosuvastatinu, léčiva využívaného v terapii hypercholesterolémie. Byly pozorovány významně nižší hodnoty distribučního objemu a clearance a naopak vyšší expozice rosuvastatinu u potkaních mláďat ve věku odpovídajícímu přibližně dvěma rokům u člověka ve srovnání s mláďaty ve věku odpovídajícímu přibližně dvanáctiletým dětem, u kterých již farmakokinetické parametry rosuvastatinu dosahují úrovně dospělých. Na tomto základě lze tedy odhadovat, že by rosuvastatin v adekvátně redukovaných dávkách mohl být podáván dětem s diagnostikovanou familiární hypercholesterolémií již od dvou let věku. Nejspolehlivějšími modely pro testování biologické dostupnosti léčiv jsou modely využívající tzv. cross-over uspořádání. Za využití modelu s cross-over uspořádáním byly testovány inovativní lékové formulace s rivaroxabanem, abirateron acetátem a kanabidiolem. Významně vyšších hladin...

Reliably functional animal models for in vivo drug studies are essential for preclinical research. This thesis describes several rat models which were implemented and optimized for the studies on pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of selected medical substances and innovative dosage forms. An in vivo model for the studies on the progression of pharmacokinetic parameters of drugs during postnatal ontogenesis was used for studying of rosuvastatin, a drug used in the treatment of hypercholesterolemia. In comparison with rat pups of age corresponding to approximately twelve-year-old children in whom rosuvastatin pharmacokinetics is similar to adults, significantly lower values of volume of distribution and clearance and significantly higher rosuvastatin exposition were observed in rat pups of age corresponding to approximately two years in humans. Based on these results, it is possible to estimate that rosuvastatin in adequately reduced doses could be administered to children older than two years who suffer from familial hypercholesterolemia. Cross-over design is considered the most reliable model for studies of drug bioavailability. Innovative drug formulations containing rivaroxaban, abiraterone acetate, and cannabidiol were tested using this model. Significantly higher exposure of...