Inhibiční účinek zopolrestatu, VE-821 a berzosertibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR a SDR na úrovni in vitro.

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Tereza Staňková Supervisor: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Consultant: Mgr. Lenka Laštovičková, Ph.D. Title of diploma thesis: Inhibitory effect of zopolrestat, VE-821 and berzosertib on the activity of selected reductases from the AKR and SDR superfamilies in vitro. Increased activity of carbonyl-reducing enzymes (CRE) of the aldo-keto- reductase (AKR) and short-chain dehydrogenase/reductase (SDR) superfamilies is often associated with the development of some cancers. These enzymes are often overexpressed in these cancer tissues, promote their growth, and are largely involved in the deactivation of various cytostatics, including anthracyclines. One of the most widely used representatives of this group is daunorubicin (DAUN), whose metabolic conversion produces a more toxic alcohol metabolite, daunorubicinol (DAUNol), with reduced antitumor activity. In the in vitro experiments performed in this thesis, the inhibitory effect of three substances (zopolrestat (ZOP), VE-821 and berzosertib) on the activity of selected CREs (AKR1A1, 1B1, 1B10, 1C3 and CBR1) was investigated. Inhibition of these enzymes leads to a decrease in their activity, and thus to a decrease in the production of the...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Tereza Staňková Školitel: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Konzultant: Mgr. Lenka Laštovičková, Ph.D. Název diplomové práce: Inhibiční účinek zopolrestatu, VE-821 a berzosertibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR a SDR na úrovni in vitro. Zvýšená činnost karbonyl redukujících enzymů (CRE) z nadrodiny aldo- ketoreduktas (AKR) a dehydrogenas/reduktas s krátkým řetězcem (SDR) bývá spojena s rozvojem některých nádorových onemocnění. U nich jsou tyto enzymy často nadměrně exprimovány, podporují růst nádorové tkáně a ve velké míře se podílí na deaktivaci různých cytostatik, včetně antracyklinů. Jedním z nejpoužívanějších zástupců této skupiny je daunorubicin (DAUN), jehož metabolickou přeměnou vzniká více toxický alkoholový metabolit daunorubicinol (DAUNol) se sníženou protinádorovou aktivitou. V rámci in vitro experimentů vykonaných v této práci byl zkoumán inhibiční vliv tří látek (zopolrestatu (ZOP), VE-821 a berzosertibu) na aktivitu vybraných CRE (AKR1A1, 1B1, 1B10, 1C3 a CBR1). Inhibicí těchto enzymů dochází k poklesu jejich aktivity, tedy i ke snížení produkce zmíněného metabolitu DAUNolu. Z představených látek byl nejvyšší inhibiční efekt pozorován u ZOP kombinovaného s enzymy AKR1B1 a 1C3....