Syntéza inhibitorů FLT3 kinázy pro terapii akutní myeloidní leukémie

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry in collaboration with Biomedical Research Center FN HK Author: Denisa Šárová Supervisor: PharmDr. Lukáš Opálka, PhD. Advisors: PharmDr. Lukáš Górecki, PhD. Title of diploma thesis: Synthesis of FLT3 kinase inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia Acute myeloid leukemia (AML) represents an aggressive hematological malignant disease. Despite the advanced therapeutic approaches, it has a very low curability and poor treatment response with 5-year overall survival under 30%. The heterogeneity and interindividual variability of the disease is explained by the identification of numerous cytogenetic and molecular aberrations. The aberration of FMS-like tyrosine kinase receptor 3 (FLT3), which occurs at almost one third of AML patients, is the most important for patient prognosis. Physiologically, FLT3 is expressed by early myeloid and lymphoid progenitor cells, and it regulates the proliferation and differentiation of hematopoietic cells. There are two major mutations of FLT3 called internal tandem duplication (ITD) and tyrosine kinase domain mutation (TKD). Both types lead to constitutive activation of FLT3 receptor which results in unlimited proliferation and decreased cell apoptosis....

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie ve spolupráci s Centrem biomedicinského výzkumu FN HK Autorka: Denisa Šárová Školitel: PharmDr. Lukáš Opálka, PhD. Konzultant: PharmDr. Lukáš Górecki, PhD. Název diplomové práce: Syntéza inhibitorů FLT3 kinázy pro terapii akutní myeloidní leukémie Akutní myeloidní leukémie (AML) představuje agresivní hematologické maligní onemocnění. Navzdory pokročilým terapeutickým přístupům má velmi nízkou léčitelnost a špatnou odpověď na léčbu s celkovým pětiletým přežitím pod 30 %. Heterogenita a interindividuální variabilita onemocnění se vysvětluje identifikací četných cytogenetických a molekulárních aberací. Pro prognózu pacientů je nejdůležitější aberace FMS podobnému tyrosinkinázového receptoru-3 (FLT3), která se vyskytuje u téměř třetiny pacientů s AML. Fyziologicky je FLT3 exprimován progenitorovými buňkami a reguluje proliferaci a diferenciaci hematopoetických buněk. Existují dvě hlavní mutace FLT3 - interní tandemová duplikace (ITD) a mutace tyrosinkinázové domény (TKD). Oba typy vedou ke konstitutivní aktivaci FLT3 receptoru, což má za následek neomezenou proliferaci a sníženou buněčnou apoptózu. Multikinázový inhibitor midostaurin prokázal významný přínos při léčbě pacientů s FLT3 mutací. Po tomto...