Příprava modulátorů cholinesteráz a N-metyl-D-aspartátových receptorů

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of: Organic and Bioorganic Chemistry Mentor: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Consultant: RNDr. Eva Mezeiová, Ph.D. Student: Veronika Vlachová Title of Thesis: Preparation of modulators of cholinesterases and N-methyl-D- aspartate receptors Alzheimer's disease (AD) is a complex, multifactorial disorder with a complicated pathophysiology. The current treatments focus on only one of the various subpathologies associated with AD and have not yet been successful in finding a disease-modifying treatment. The purpose of this thesis was to develop new compounds, so called dual modulators, that would aim on inhibition of cholinesterases (ChEs) and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors and could be potentially used in the treatment of AD. Overall 18 products were synthesized. These compounds consisted of bifenyl-based structures connected to N-benzylethyl fragment via alkyl chain of different length (2-6 methylene units). All final products were evaluated for their activity against acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and NMDA receptors. Additionally, their antiproliferative activity as well as ability to cross the blood-brain barrier by passive diffusion were assessed. Key words: Alzheimer's disease, neurodegeneration,...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Organická a bioorganická chemie Vedoucí diplomové práce: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Konzultant: RNDr. Eva Mezeiová, Ph.D. Student: Veronika Vlachová Název práce: Příprava modulátorů cholinesteráz a N-methyl-D-aspartátových receptorů Alzheimerova choroba (AD) je komplexní multifaktoriální porucha s komplikovanou patofyziologií. Současná léčiva se zaměřují pouze na jednu z různých subpatologií spojených s AD a dosud nebyla úspěšná při hledání léčby, která by měnila průběh onemocnění. Cílem této diplomové práce bylo vyvinout nové sloučeniny, tzv. duální modulátory, které by se zaměřovaly na inhibici cholinesteráz (ChEs) a N-methyl-D- aspartátových (NMDA) receptorů a mohly by být potenciálně použity při léčbě AD. Celkem bylo syntetizováno 18 produktů. Tyto sloučeniny jsou založené na bifenylu, spojené s N-benzylethylovým fragmentem přes alkylový řetězec různé délky (2-6 methylenových jednotek). Všechny finální produkty byly hodnoceny z hlediska jejich aktivity vůči acetylcholinesteráze, butyrylcholinesteráze a NMDA receptorům. Dále pak byla hodnocena jejich antiproliferativní aktivita a predikován prostup hematoencefalickou bariérou. Klíčová slova: Alzheimerova nemoc, neurodegenerace, cholinesterázy, N-methyl-D-aspartátové...