Syntéza nových derivátů 7-aryl takrinů jako potenciálních multipotentních terapeutik pro léčbu Alzheimerovy nemoci

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Department of Organic and Bioorganic Chemistry Mentor: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Consultant: Ing. Barbora Svobodová, Ph.D. Student: Zuzana Moravcová Title of Thesis: Synthesis of novel derivates of 7-aryl tacrines as potential multipotent therapeutics against Alzheimer's disease Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent form of dementia, characterized by multifactorial and progressive neurodegeneration. The complexity of AD pathophysiology is the main limiting factor for the difficulty of developing new therapeutic compounds. Current treatment merely alleviate symptoms without addressing the underlying causes of the disease. Tacrine was the first used and promising molecule in the therapy of AD due to its multifaceted mechanism of action. Studies demonstrated its inhibitory effect on cholinesterases (ChE) as well as its antagonism at NMDA receptors (NMDAR). However, severe hepatotoxicity led to the withdrawal of tacrine from the market. Consequently, there is ongoing research into tacrine derivatives to find molecules with lower toxicity but retained dual action. This thesis presents a new series of tacrine derivatives substituted at position seven with various heteroaromatic groups. A series of 16 compounds was...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Organická a bioorganická chemie Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: Ing. Barbora Svobodová, Ph.D. Student: Zuzana Moravcová Název práce: Syntéza nových derivátů 7-aryl takrinů jako potenciálních multipotentních terapeutik pro léčbu Alzheimerovy nemoci Alzheimerova choroba (AD, z angl. Alzheimer's disease) je progresivní degenerativní onemocnění mozku, při kterém dochází k úbytku mozkových buněk a ke ztrátě jejich funkcí. Složitost patofyziologie AD je hlavním limitujícím faktorem ve vývoji nových terapeutických sloučenin. Současná léčba pouze zmírňuje symptomy onemocnění, aniž by řešila základní příčiny vzniku této nemoci. Takrin byl první sloučeninou zavedenou v terapii AD. Studie prokázaly jeho inhibiční účinek vůči cholinesterázám (ChE) i antagonismus na NMDA receptorech (NMDAR). Závažná hepatotoxicita takrinu byla ovšem důvodem ke stažení látky z trhu. I proto je v dnešní době věnována pozornost vývoji nových derivátů ve snaze nalézt molekuly s nižší toxicitou, ale zachovaným duálním účinkem. Od této skutečnosti se odvíjí i předložená diplomová práce, která se zabývá návrhem a syntézou nové řady takrinových derivátů substituovaných v poloze sedm různými heteroaromáty. Série 16 sloučenin byla připravena dvou...