Návrh, syntéza a biologické hodnocení derivátů aminothiazolu a aminooxazolu jako antimikrobních látek

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Author: Rozálie Bártová Thesis supervisor: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Consultant: PharmDr. Martin Juhás, Ph.D. Thesis title: Design, synthesis and biological evaluation of aminothiazole and aminooxazole derivatives as antimicrobial compounds Tuberculosis (TB) is currently the second most fatal infectious disease, after COVID-19, still requiring new effective drugs. The aim of our work was thus to synthesize and investigate new potential antimycobacterial agents based on 2-aminothiazole and 2-aminooxazole. The design of the compounds was based on the recently described inhibitors of the serine acetyltransferase (SAT), an essential enzyme in the cysteine biosynthesis pathway. Reduced synthesis of cysteine in bacteria has been shown to lead to a reduced virulence and drug resistance, the SAT thus represents a promising target. Figure 1 General structure of the synthesized compounds In total, 11 derivatives of the structures seen in Figure 1 were prepared and screened for activity against different species of mycobacteria, including Mycobacterium tuberculosis. Higher activity was seen in aminothiazole derivatives (X = S), but poor solubility hindered more advanced screening....

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Rozálie Bártová Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Martin Juhás, Ph.D. Název diplomové práce: Návrh, syntéza a biologické hodnocení derivátů aminothiazolu a aminooxazolu jako antimikrobních látek Tuberkulóza (TB) je v současnosti druhou nejčastější příčinou úmrtí způsobenou infekčním patogenem, hned po onemocnění virem COVID-19. Stále vyžaduje výzkum nových léčiv. Cílem naší práce bylo syntetizovat a hodnotit nové potenciální antimykobakteriální látky na bázi 2-aminothiazolu a 2-aminooxazolu. Návrh sloučenin vycházel z nedávno popsaných inhibitorů serinacetyltransferázy (SAT), základního enzymu v dráze biosyntézy cysteinu. Bylo prokázáno, že snížená syntéza cysteinu u bakterií vede ke snížení virulence a rezistence vůči léčivům, SAT tedy představuje slibný cíl. Obrázek 1 Obecná struktura připravených sloučenin Celkem bylo připraveno 11 derivátů se strukturou znázorněnou na Obrázku 1, které byly podrobeny screeningu na aktivitu vůči různým druhům mykobakterií, včetně Mycobacterium tuberculosis. Vyšší aktivita byla pozorována u aminothiazolových derivátů (X = S), ale špatná rozpustnost bránila pokročilejšímu screeningu. Nejvyšší aktivita...