Modulace rezistence nádorových buněk prostřednictvím inhibice vybraných lidských karbonylreduktáz tyrosinkinázovými inhibitory.

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Training Workplace Department of Biochemical Sciences Doctoral Degree Program Xenobiochemistry and Pathobiochemistry Candidate Mgr. Lucie Čermáková Supervisor Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Advisor RNDr. Bc. Eva Novotná, Ph.D. Title of Doctoral Thesis Modulation of cancer cell resistance through inhibition of selected human carbonyl reductases by tyrosine kinase inhibitors In cancer therapy, developing resistance to anthracycline antibiotics (ANTs), highly effective chemotherapeutic agents, poses a significant challenge. Besides other mechanisms, ANT resistance is mediated through the activity of carbonyl reducing enzymes (CREs) from the superfamily of aldo-ketoreductases (AKRs) and short-chain dehydrogenases/reductases (SDRs). These enzymes convert ANTs into less active alcohol metabolites, reducing their therapeutic efficacy. In addition, ATP-binding cassette (ABC) efflux transporters contribute to resistance by actively pumping ANTs out of cancer cells, thereby reducing their intracellular concentrations. Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKis) represent a novel approach to overcoming ANT resistance. In clinical trials, BTKis have been tested alone or in combination with ANT-containing standard chemotherapy. Our research focuses on...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra biochemických věd Doktorský studijní program Xenobiochemie a patobiochemie Kandidátka / kandidát Mgr. Lucie Čermáková Školitelka / školitel prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Konzultantka / konzultant RNDr. Bc. Eva Novotná, Ph.D. Název disertační práce Modulace rezistence nádorových buněk prostřednictvím inhibice vybraných lidských karbonylreduktáz tyrosinkinázovými inhibitory Vývoj rezistence na antracyklinová antibiotika (ANT), vysoce účinné chemoterapeutické látky, představuje v oblasti léčby rakoviny významný problém. Rezistence k ANT je kromě jiných mechanismů zprostředkována aktivitou karbonyl redukujících enzymů (CRE) z nadrodiny aldo- ketoreduktáz (AKR) a dehydrogenáz/reduktáz s krátkým řetězcem (SDR). Tyto enzymy přeměňují ANT na méně aktivní alkoholové metabolity, čímž snižují jejich terapeutickou účinnost. Kromě toho přispívají k rezistenci efluxní ATP-binding cassette (ABC) transportéry, které aktivně odčerpávají ANT z nádorových buněk, čímž snižují jejich intracelulární koncentrace. Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) představují nový přístup k překonání rezistence na ANT. V klinických studiích byly BTKi testovány samostatně nebo v kombinaci se standardní chemoterapií zahrnující ANT. Náš výzkum se...