Hledání polymorfismů v promotorech genů superrodin ABC a SLC transportérů a jejich souvislosti s odpovědí na léčbu imatinibem u pacientů s chronickou myeloidní leukémií

Abstract

Chronická myeloidní leukemie (CML) je díky cílené léčbě tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) dobře léčitelným onemocněním, které u většiny pacientů není důvodem zkrácení délky života. Pacienti jsou ale zatíženi celoživotní nutností užívání léčby, která je v různé míře toxická. I to mohl být důvod pro zařazení nového cíle léčby do nejnovějších doporučení Evropské leukemické sítě (ELN) pro CML, udržení molekulární remise bez léčby (TFR). Aby pacientům mohla být léčba vysazena, je mimo jiné nutné, aby dosáhli dlouhodobé stabilní hluboké molekulární odpovědi (DMR). Přibližně 10-20 % pacientů je k léčbě TKI rezistentních a DMR nedosáhne. Jedním z důvodů rezistence na stále nejužívanější TKI imatinib (IM) je jeho nedostatečná biologická dostupnost v cílových buňkách, která je způsobena změnou exprese a aktivity membránových přenašečů z rodiny ATP Binding Cassette (ABC) a Solute Carrier (SLC). Cílem práce bylo nalezení vhodného prognostického markeru dosažení optimální odpovědi na léčbu IM, který by byl dostupný v době diagnózy a pomohl k časnému vytipování pacientů vhodných ke změně terapie na TKI 2. generace a zlepšení jejich šance na dosažení DMR. Pomocí NGS jsme skrínovali SNP promotorových oblastí 19 genů z rodin ABC a SLC a pomocí Fisherova testu pravděpodobnosti jsme identifikovali SNP související s...

Chronic myeloid leukemia (CML) is a well-treatable disease thanks to targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKIs), which in most patients does not result in a shortened lifespan. However, patients are burdened with the lifelong necessity of taking treatment, which is variably toxic. This could be a reason for the inclusion of a new treatment goal in the latest European LeukemiaNet (ELN) recommendations for CML: maintaining treatment-free remission (TFR). To discontinue the treatment, patients must achieve a long-term stable deep molecular response (DMR). Approximately 10-20% of patients are resistant to TKI treatment and do not achieve DMR. One reason for resistance to the most commonly used TKI, imatinib (IM), is its insufficient bioavailability in target cells, caused by changes in the expression and activity of membrane transporters from the ATP Binding Cassette (ABC) and Solute Carrier (SLC) families. The aim of this study was to find a suitable prognostic marker for achieving an optimal response to IM treatment, which would be available at the time of diagnosis and help in the early identification of patients suitable for a switch to second-generation TKIs, thereby improving their chances of achieving DMR. Using NGS, we screened SNPs in the promoter regions of 19 genes from the ABC...